Từ chuyển sản đến dị sản cổ tử cung

Từ chuyển sản đến dị sản cổ tử cung.

Giải phẫu học cổ tử cung và ranh giới lát trụ theo các độ tuổi của người phụ nữ

Kích thước và hình dạng của CTC thay đổi theo tuổi, tình trạng hormone và số con. Ở những phụ nữ tuổi sinh sản, đường kính lớn nhất CTC là 7-8mm. Phần trên của CTC mở vào lòng tử cung goi là cổ trong CTC, phần dưới CTC mở vào âm đạo gọi là cổ ngoài CTC. Khoang trong CTC được gọi kênh CTC và thành kênh CTC có chứa rất nhiều nếp gấp (Hình 1)

ctc-scj

Hình 1: CTC và ranh giới lát trụ

Mô học CTC khá phức tạp gồm một mạng lưới các tế bào. Tế bào biểu mô CTC gồm 2 dạng: biểu mô trụ (tuyến) và biểu mô lát tầng không sừng hóa. Biểu mô trụ cấu tạo gồm những tế bào trụ đơn bài tiết chất nhầy và nằm sâu trong các nếp hoặc các hốc. Vùng gặp nhau giữa 2 dạng biểu mô được gọi vùng nối lát trụ (squamo-columnar junction, SCJ). Đây là vùng rất quan trọng trên lâm sàng vì là nơi xuất hiện trên 90% các tân sinh ở đường sinh dục dưới. Ở thời kỳ niên thiếu của người phụ nữ, chỗ nối lát trụ nằm ngay trên cổ ngoài CTC. Dưới ảnh hưởng của hormone và acid của môi trưởng âm đạo vào tuổi dậy thì, các tế bào cận trụ tuyến chuyển sản (metaplasia). Quá trình chuyển sản này làm chỗ nối lát trụ cuộn ra ngoài, và vùng chuyển tiếp (transformation zone, TZ)) được định nghĩa từ vị trí nguyên thủy trên cổ ngoài CTC đến bề mặt rộng lớn của CTC (Hình 2)

ranh-gioi-lat-tru

Quá trình hình thành vùng chuyến sản lát bình thường(squamous metaplasia)

Chuyển sản (metaplasia) được định nghĩa là một sự chuyển đổi từ một dạng tế bào đã trưởng thành thành các dạng tế bào trưởng thành khác nhau. Quá trình này thường liên quan đến việc chuyển đổi từ một tế bào hình trụ để thành một tế bào lát tầng, đôi khi chuyển đổi thành một loại tế bào tuyến khác cũng xảy ra. Chuyển sản xảy ra tại một số nội tạng con người, chẳng hạn như các phế quản, dạ dày, bàng quang và tuyến nước bọt. Tuy nhiên, chuyển sản trong cổ tử cung diễn ra liên tục, cần được chú ý vì sự phát triển của tân sinh trong biểu mô cổ tử cung hoặc carcinoma có thể xảy ra tại vị trí chuyển sản.

Các yếu tố gây ra chuyển sản biểu mô lát ở cổ tử cung vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng có thể bao gồm các điều kiện môi trường, kích thích cơ, viêm mãn tính, pH thay đổi, hoặc thay đổi cân bằng hormone sinh dục.Chuyển sản được bắt đầu khi SCJ (squamous cell junction) nguyên thủy di chuyển ra ngoài và các tế bào hình trụ sẽ tiếp xúc với môi trường âm đạo có tính acid (Hình 3). Dần dần, các tế bào lát chuyển sản chưa trưởng thành và trưởng thành sẽ thay thế các tế bào hình trụ. Những tế bào chuyển sản cuối cùng nhân rộng và phát triển thành các tế bào lát tầng. Trong suốt cuộc đời của một người phụ nữ, vùng SCJ nằm trong kênh CTC nơi có độ pH trung tính. Lúc mới sanh, vị trí của SCJ nằm trong kênh và được gọi là SCJ nguyên thủy. Sau chuyển sản xảy ra, SCJ được gọi là SCJ mới. Các khu vực chuyển tiếp sau đó, là kỹ thuật được xác định là khu vực giữa SCJ gốc hoặc bản địa và SCJ mới

sinh-ly-chuyen-san

Cơ chế của quá trình chuyển sản vẫn chưa được biết rõ. Các cơ chế chuyển đổi thành tế bào lát được mô tả như là sự tăng sinh của nhóm cận trụ (subcolumnar) của các tế bào biểu mô lát lớp đáy hoặc phát triển từ nhóm phôi không biệt hoá trong lớp đệm của tế bào biểu mô bề mặt cổ tử cung. Sự phát triển thành vùng chuyển tiếp (transformation zone) có nhiều cơ chế giải thích. Hai cơ chế được chấp nhận là (1) sự biểu mô hóa của các tế bào lát mới có nguồn gốc từ biểu mô lát được hình thành trước đó và (2) phát triển chuyển sản lát từ các tế bào dự trữ cận trụ (subcolumnar). Nguồn gốc của các tế bào dự trữ vẫn còn mơ hồ. Tế bào sinh ra tế bào dự trữ bao gồm các tế bào phôi ở mào niệu sinh dục, các tế bào lát của thai nhi, và mô đệm nguyên bào sợi.

Mô học biểu mô chuyển sản lát

60% cổ tử cung sẽ có một chuyển đổi dần dần từ biểu mô hình trụ thành biểu mô lát. Quá trình chuyển sản lát thường thấy nhất ở một phần ba dưới của kênh cổ tử cung. Bằng chứng đầu tiên của chuyển sản lát là việc xác định một lớp tế bào đơn độc của các tế bào dự trữ cận trụ, trên mô học là tăng sản các tế bào dự trữ (Hình 4)

mohoc-bieu-mo-lat

Các tế bào dự trữ là trụ với tế bà tương ít ỏi và hạt nhân hình bầu dục to tròn (Hình 4). Khi các tế bào dự trữ sinh sôi nảy nở, lượng bào tương tăng, các hạt nhân làm giảm phần nào về kích thước. Khi quá trình này tiếp tục, các tế bào phẳng này đi lên bề mặt và bào tương tiết nhiều glycogen, các hạt nhân trở nên nhỏ hơn với nhiễm sắc chất đồng nhất. Các bề mặt còn lại các tế bào hình trụ thoái hóa dần. Khi hiện tượng chuyển sản tiếp tục đến các tế bào trụ trong kênh cổ tử cung, kết quả là các cấu trúc tuyến trong kênh nhỏ hơn do tế bào lát chen ngang giữa các ống tuyến. Quá trình này được gọi là tăng sản tuyến hoặc thoái hóa nhầy. Cuối cùng, các tế bào trụ cổ trong cổ tử cung trải qua chuyển sản trở thành cấu trúc vòng tụ vào trong các tế bào lát đang phủ trên bề mặt. Quá trình chuyển sản xảy ra rất khác nhau, do vậy có thể quan sát được đảo tuyến và cưả tuyến khi soi cổ tử cung.

 

QUÁ TRÌNH HÌNH THÀNH DỊ SẢN CỔ TỬ CUNG (CERVICAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA: CIN)

Các yếu tố nguy cơ tác động lên sự hình thành dị sản CTC

-Có nhiều hơn 1 bạn tình hoặc có quan hệ với người đàn ông mà người đàn ông này có nhiều hơn 1 bạn tình -Lần quan hệ tình dục đầu tiên dưới 18 tuổi -Bạn tình nam có bạn tình bị ung thư CTC -Hút thuốc lá (tăng nguy cơ 3.5 lần)

-Nhiễm Human immunodeficiency virus (HIV)

-Ghép cơ quan (đặc biệt là ghép thận)

-Nhiễm tác nhân lây truyền qua đường tình dục (STD)

-Tiếp xúc với Diethylstilbestrol (DES)

-Tiền sử ung thư CTC hoặc tân sinh trong biểu mô mức độ cao -Xét nghiệm Pap không thường xuyên hoặc không làm xét nghiệm Pap

Tần suất nhiễm HPV cao và tiến triển thành tân sinh trong biểu mô CTC thường gặp ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch như nhiễm HIV cũng như những người nhận cơ quan ghép hoặc bệnh thận mạn tính hay tiền sử Hodgkin, điều trị ức chế miễn dịch vì lý do khác.

Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ khác được ghi nhận. Nguy cơ ung thư CTC ở phụ nữ hút thuốc lá cao gấp 3.5 lần người không hút thuốc lá. Chất sinh ung thư từ thuốc lá được tìm thấy ở nồng độ cao trong chất nhầy CTC ở phụ nữ hút thuốc lá và được giải thích như là một yế tố kết hợp.

Quan hệ tình dục lần đầu tiên ở tuổi trẻ làm tăng nguy cơ tân sinh trong biểu mô vì tỷ lệ chuyển sản cao thường xảy ra trên vùng chuyển tiếp trong độ tuổi vị thành niên và tỷ lệ các tế bào CTC non, chưa trưởng thành trong vùng này. Nhiễm HPV tồn tại làm tăng nguy cơ loạn sản CTC tiến triển. Nhiễm HPV type 16 có thể tồn tại lâu hơn các nhiễm các type HPV sinh ung thư khác.

Một vài cá thể có chứa gene nhạy cảm với ung thư nhưng nguy cơ tương đối (RR) của yếu tố này thường nhỏ

Dị sản mức độ thấp (Low grade disease)

Quá trình chuyển sản diễn ra trong điều kiện bình thường sẽ giúp phục hồi các vùng tổn thương trên cổ tử cung. Nếu có sự tác động của các tác nhân trong môi trường bên ngoài xảy ra trong quá trình chuyển sản, chẳng hạn hóa chất, tia xạ, virus (đặc biệt là Human Papilloma virus HPV) sẽ gây ra các biến đổi không bình thường của cổ tử cung và hiện tượng dị sản (neoplasia) xuất hiện (Hình 5)

co-che-di-san-ctc

Đối với nhiễm HPV, một trong ba con đường lâm sàng sau đó có thể xảy ra sau khi bị nhiễm HPV (Hình 6): (1) Hầu hết các bệnh nhiễm trùng hoặc bị bỏ sót lại, hoặc chỉ là những thay đổi tế bào học thoáng qua và không được thường xuyên tầm soát bất thường. Một khi suy giảm miễn dịch xuất hiện, HPV có thể bùng phát trở lại và gây bệnh; (2) phụ nữ phát hiện nhiễm HPV thông qua sự hiện diện của tế bào rỗng (koilocyte) ở CTC qua xét nghiệm tầm soát ung thư CTC. HPV có thể gây những biến đổi không điển hình trên CTC (ASC-US) và biến đổi này hoặc sẽ thoái một cách tự nhiên hoặc kéo dài không thay đổi; (3) nhưng tổn thương CIN trong thời gian theo dõi vẫn phát hiện thấy HPV dương tính. Sự thoái triển của CIN tổn thương phụ thuộc vào tuổi tác, với khoảng 80% phụ nữ dưới 34 tuổi sẽ thoái triển CIN hoàn toàn.

hpv-gay-di-san

CIN được xem như là một sự liên tục tiến bộ sinh học dẫn đến ung thư cổ tử cung. Hầu hết CIN 1 được xem là biểu hiện cấp tính của nhiễm HPV thoáng qua. Ngược lại, CIN 3 ở phụ nữ thưởng được coi là một tiền ung thư thực sự có tiềm năng sinh học cho sự tiến triển. Lý thuyết cho rằng CIN 1 tiến đến CIN 2, sau đó tiến đến CIN 3, đã được thay thế bởi các báo cáo cho thấy rằng có sự chuyển đổi đột ngột giữa tổn thương khác nhau về hình thái tại vùng ranh giới lát trụ

Tiến triển của nhiễm HPV tồn tại thành dị sản mức độ cao (High grade disease)

Đa số CIN 1 và CIN 2 tổn thương có liên quan với HPV, chỉ có một nhỏ số sẽ tiếp tục phát triển CIN 3 hoặc ung thư. Việc phát triển thành tổn thương mức độ cao phụ thuộc vào type HPV. HPV 16 có nhiều khả năng tồn tại lâu hơn so với các type HPV gây ung thư khá. Ngoài ra, HPV 16 xuất hiện để gây CIN 2 và CIN 3 ở độ tuổi sớm hơn so với các type HPV gây ung thư khác. Việc định type HPV 16 và các dạng biến thể của nó đóng một vai trò quan trọng trong việc xác định liệu một tổn thương sẽ thoái triển hoặc tiến triển. Ví dụ, chứng minh rằng một số biến thể cụ thể của HPV 16 có nhiều khả năng được kết hợp với phát triển nhiễm trùng dai dẳng có thể phần nào giải thích tại sao những biến thể cụ thể là dễ hơn để sản xuất các tổn thương CIN ở mức độ cao. 1

Ứng dụng

Hãy dùng các hiểu biết chuyển sản và dị sản cổ tử cung để giải thích các hiện tượng hay các ứng dụng sau:

Tình huống thứ nhất: Chuyển sản co tử cung

Một phụ nữ đến khám kiểm tra phụ khoa định kỳ. Sauk hi thực hiện Pap’s test với kết quả “viêm nhiễm không đặc hiệu”, cô ấy được chẩn đoán lộ tuyến rộng cổ tử cung và được đề nghị soi CTC. Kết quả soi CTC ghi nhận có nhiều cửa tuyến, đảo tuyến và lưỡi biểu mô chuyển sàn lát non. Cô ấy rất lo lắng về kết quả này.

Hãy giải thích kết quả soi CTC và cách xử trí tiếp theo, bằng cách đánh dấu (x) vào ô tương ứng.
Viêm CTC, cô ấy cần dùng thuốc điều trị ngay: Đúng Sai
Viêm mạn tính CTC, cô ấy chỉ cân theo dõi định kỳ: Đúng Sai
Viêm CTC có khuynh hướng tiến triển ác tính, cần sinh thiết CTC ngay: Đúng Sai
CTC lộ tuyến rộng và đang trong giai đoạn tự chữa lành, không cần điều trị gì: Đúng Sai
CTC lộ tuyến rộng và đang trong giai đoạn tự chữa lành, cần dùng thêm thuốc hỗ trợ: Đúng Sai

 

Tình huống thứ nhì: Nhiễm HPV

Một phụ nữ đến khám phụ khoa theo hẹn vì kết quả Pap’s test là ASC-U S với hình ảnh Koilocyte. Cô ấy rất lo lắng về kết quả này và sợ sẽ mắc phải ung thư CTC giống như mẹ của cô ấy

Hãy giải thích kết quả Pap’s test và cách xử trí tiếp theo, bằng cách đánh dấu (x) vào ô tương ứng.
Cô ấy đã bị ung thư CTC, cần phẫu thuât cắt TC hoàn toàn: Đúng Sai
Cô ấy đã bị tổn thương CTC dạng tiền ung thư, cần lặp lại Pap’s test ngắn hạn hơn: Đúng Sai
Cô ấy đã bị tổn thương CTC dạng tiền ung thư vâ nhiêm HPV, càn điều trị LEEP CTC ngay: Đúng Sai
Cô ấy đã bị tổn thương CTC dạng tiền ung thư vâ nhiêm HPV, càn định danh type HPV ngay: Đúng Sai
Cô ấy đã bị tổn thương CTC dạng tiền ung thư vâ nhiêm HPV, càn soi CTC ngay: Đúng Sai

 

Tình huống thứ ba: Tân sinh trong biểu mô CTC mức độ nhẹ

Một phụ nữ đến khám theo hẹn sau khi được soi CTC và sinh thiết có kết quả CIN 1 (Pap’s test là LSIL). Cô ấy rất lo lắng vì không biết mình có bị ung thư CTC hay không

Hãy giải thích kết quả sinh thiết và cách xử trí tiếp theo, bằng cách đánh dấu (x) vào ô tương ứng.
CTC ở giai đoạn tiền ung thư, cần phải được điều trị LEEP để cắt bỏ tổn thương: Đúng Sai
CTC ở giai đoạn tiền ung thư, cần định type HPV để quyết định điều trị: Đúng Sai
CTC ở giai đoạn tiền ung thư, không cần điều trị gì, tiếp tục theo dõi định kỳ bằng Pap’s test: Đúng Sai
CTC ở giai đoạn tiền ung thư, không cần điều trị gì, tiếp tục theo dõi định kỳ bằng soi CTC: Đúng Sai
CTC ở giai đoạn tiền ung thư, cần dùng thuốc để ngăn sự tiến triển thành ung thư: Đúng Sai

TÀI LIỆU THAM KHẢO VÀ TÀI LIỆU ĐỌC THÊM

1.    Modern Colposcopy Textbook and Atlas, Second Edition. American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. Kendall-Hunt Publishing Co., Dubuque, 2004

2.    Obstetrics and gynecology 7th edition. Tác giả Beckmann. Hợp tác xuất bản với ACOG. Nhà xuất bản Wolters Kluwer Health 2014.