Sinh lý sinh sản – Reproductive Physiology

Dịch từ Chương 7: Sinh lý sinh sản sách Berek & Novak’s Gynecology

The female reproductive process involves the central nervous system (primarily hypothalamus), the pituitary gland, the ovary, and the uterus (endometrium). All must function appropriately for normal reproduction to occur.  Quá trình sinh sản nữ bao gồm hệ thống thần kinh trung ương (chủ yếu là đồi thị), tuyến yên, buồng trứng và tử cung (endometrium). Tất cả đều phải có chức năng thích hợp để sinh sản bình thường xảy ra.
 Hypothalamic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) simultaneously regulates both luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH) in the pituitary by being secreted in a pulsatile manner.

The pulse frequency determines the relative amounts of LH and FSH secretion. The ovary responds to FSH and LH in a defined, sequential manner to produce follicular growth, ovulation, and corpus luteum formation. The cycle is designed to produce an optimal environment for pregnancy; if pregnancy does not occur, the cycle begins again.

 Hypothalamic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) đồng thời điều chỉnh cả hormone lutein hóa (LH) và hoocmon kích thích nang trứng (FSH) trong tuyến yên bằng cách tiết ra một cách pulsatile.

Tần số xung xác định lượng tương đối của tiết LH và FSH. Buồng trứng phản ứng với FSH và LH theo một cách định nghĩa, tuần tự để tạo ra nang trứng, sự rụng trứng và hình thành thể vàng. Chu kỳ được thiết kế để tạo ra một môi trường tối ưu cho thai kỳ; nếu việc mang thai không xảy ra, chu kỳ sẽ bắt đầu trở lại.

 In the early menstrual cycle the ovary produces estrogen, which is responsible for endometrial growth. Following ovulation, progesterone is also produced in significant quantities, which transforms the endometrium into a form ideal for implantation of the embryo. If no pregnancy occurs, the ovary ceases to produce estrogen and progesterone, the endometrium is sloughed, and the cycle begins again.  Trong đoạn sớm của chu kỳ, buồng trứng tạo ra estrogen, nó có trách nhiệm phát triển nội mạc tử cung. Sau khi rụng trứng, progesterone cũng được sản xuất với số lượng đáng kể, biến đổi nội mạc tử cung thành một hình thức lý tưởng để cấy vào phôi. Nếu không có thai, buồng trứng ngừng sản xuất estrogen và progesterone, nội mạc tử cung bị bong tróc, và chu kỳ bắt đầu lại.
 The reproductive process in women is a complex and highly evolved interaction of many components. The carefully orchestrated series of events that contributes to a normal ovulatory menstrual cycle requires precise timing and regulation of hormonal input from the central nervous system, the pituitary gland, and the ovary.

This delicately balanced process can be disrupted easily and result in reproductive failure, which is a major clinical issue confronting gynecologists. To manage effectively such conditions, it is critical that gynecologists understand the normal physiology of the menstrual cycle.

 Quá trình sinh sản ở phụ nữ là một sự tương tác phức tạp và phát triển cao của nhiều thành phần. Loạt các sự kiện được sắp xếp cẩn thận góp phần vào chu kỳ kinh nguyệt bình thường đòi hỏi phải có thời gian chính xác và điều chỉnh lượng hóc môn từ hệ thần kinh trung ương, tuyến yên và buồng trứng.

Quá trình cân bằng này có thể bị gián đoạn một cách dễ dàng và dẫn đến thất bại trong sinh sản, đây là một vấn đề lâm sàng chính mà các bác sĩ phụ khoa đang phải đối mặt. Để quản lý hiệu quả các điều kiện như vậy, điều quan trọng là các bác sĩ phụ khoa hiểu được sinh lý bình thường của chu kỳ kinh nguyệt.

 The anatomic structures, hormonal components, and interactions between the two play a vital role in the function of the reproductive system. Fitting together the various pieces of this intricate puzzle will provide “the big picture”: an overview of how the reproductive system of women is designed to function.  Các cấu trúc giải phẫu, thành phần nội tiết tố, và tương tác giữa hai vai trò đóng vai trò quan trọng trong chức năng của hệ thống sinh sản. Việc kết hợp các phần khác nhau của câu đố phức tạp này sẽ mang lại “bức tranh toàn cảnh”: một cái nhìn tổng thể về cách hệ thống sinh sản của phụ nữ được thiết kế để hoạt động như thế nào.
  Neuroendocrinology  Thần kinh nội tiết
 Neuroendocrinology represents facets of two traditional fields of medicine: endocrinology, which is the study of hormones (i.e., substances secreted into the bloodstream that have diverse actions at sites remote from the point of secretion), and neuroscience, which is the study of the action of neurons.

The discovery of neurons that transmit impulses and secrete their products into the vascular system to function as hormones, a process known as neurosecretion, demonstrates that the two systems are intimately linked. For instance, the menstrual cycle is regulated through the feedback of hormones on the neural tissue of the central nervous system (CNS).

Thần kinh nội tiết đại diện cho các khía cạnh của hai lĩnh vực y học truyền thống: nội tiết học, đó là nghiên cứu về hoóc môn (tức là các chất được tiết ra trong dòng máu có các hành động khác nhau ở các địa điểm xa từ nơi tiết) và thần kinh học, đó là nghiên cứu về hành động của nơ-ron.

Việc khám phá ra nơ-ron truyền xung lực và tiết ra sản phẩm của họ vào hệ thống mạch để hoạt động như các hoocmon, một quá trình được gọi là neurosecretion, chứng tỏ rằng hai hệ thống này liên kết chặt chẽ. Ví dụ, chu kỳ kinh nguyệt được điều chỉnh thông qua phản hồi của các hooc môn trên mô thần kinh của hệ thần kinh trung ương (CNS).

  Anatomy  Giải phẫu
  Hypothalamus  Hạ đồi
 The hypothalamus is a small neural structure situated at the base of the brain above the optic chiasm and below the third ventricle (Fig. 7.1). It is connected directly to the pituitary gland and is the part of the brain that is the source of many pituitary secretions.

Anatomically, the hypothalamus is divided into three zones: periventricular (adjacent to the third ventricle), medial (primarily cell bodies), and lateral (primarily axonal). Each zone is further subdivided into structures known as nuclei, which represent locations of concentrations of similar types of neuronal cell bodies (Fig. 7.2).

 Khu vực dưới đồi là một cấu trúc thần kinh nhỏ nằm ở đáy của não ở trên chiasm quang và nằm dưới tâm thất trái thứ ba (Hình 7.1). Nó được kết nối trực tiếp với tuyến yên và là một phần của não là nguồn gốc của nhiều chất tiết tuyến yên.

Xét về mặt giải phẫu học, vùng dưới đồi được chia thành 3 vùng: periventricular (nằm bên cạnh ventricle thứ ba), trung gian (chủ yếu là các tế bào) và bên (chủ yếu là trục). Mỗi vùng được chia nhỏ thành các cấu trúc được gọi là hạt nhân, biểu diễn các vị trí của nồng độ các dạng tế bào thần kinh tương tự (Hình 7.2).

  Figure 7.1 The hypothalamus and its neurologic connections to the pituitary.

Figure 7.2 The neuronal cell bodies of the hypothalamus.

 The hypothalamus is not an isolated structure within the CNS; instead, it has multiple interconnections with other regions in the brain. In addition to the wellknown pathways of hypothalamic output to the pituitary, there are numerous less wellcharacterized pathways of output to diverse regions of the brain, including the limbic system (amygdala and hippocampus), the thalamus, and the pons (1). Many of these pathways form feedback loops to areas supplying neural input to the hypothalamus.  Khu vực dưới đồi không phải là một cấu trúc bị cô lập trong CNS; thay vào đó, nó có nhiều liên kết với các vùng khác trong não. Ngoài các con đường nổi tiếng của sản lượng dưới đồi tới tuyến yên, có rất nhiều đường dẫn sản lượng kém đến các vùng khác nhau của não, bao gồm hệ limbic (amygdala và hippocampus), thalamus, và pons (1). Nhiều trong số những con đường tạo ra các vòng phản hồi đến các khu vực cung cấp đầu vào thần kinh đến vùng dưới đồi.
 Several levels of feedback to the hypothalamus exist and are known as the long, short, and ultrashort feedback loops. The long feedback loop is composed of endocrine input from circulating hormones, just as feedback of androgens and estrogens onto steroid receptors is present in the hypothalamus (2,3). Similarly, pituitary hormones may feed back to the hypothalamus and serve important regulatory functions in short-loop feedback. Finally, hypothalamic secretions may directly feed back to the hypothalamus itself in an ultrashort feedback loop.  Một số mức thông tin phản hồi cho vùng dưới đồi và tồn tại và được biết đến là các vòng thông tin phản hồi dài, ngắn và quá ngắn. Các vòng lặp phản hồi dài bao gồm đầu vào nội tiết từ hoocmon tuần hoàn, giống như phản hồi của androgen và estrogen vào thụ thể steroid có mặt ở vùng dưới đồi (2,3). Tương tự, hoocmon tuyến yên có thể cung cấp thức ăn cho vùng dưới đồi và phục vụ các chức năng điều chỉnh quan trọng trong phản hồi vòng ngắn. Cuối cùng, tiết giun dưới đáy có thể trực tiếp nuôi dưỡng bản thân vùng dưới đồi trong vòng lặp phản hồi cực ngắn.
 The major secretory products of the hypothalamus are the pituitary-releasing factors (Fig. 7.3): Figure 7.3 The hypothalamic secretory products function as pituitary-releasing factors that control the endocrine function of the ovaries, the thyroid, and the adrenal glands.  Các sản phẩm tiết ra chính của vùng dưới đồi là các yếu tố phóng thích tuyến yên (Hình 7.3): Hình 7.3 Các sản phẩm tiết động dưới đồi có chức năng như các yếu tố phóng thích tuyến yên kiểm soát chức năng nội tiết của buồng trứng, tuyến giáp và tuyến thượng thận.
 Gonadotropin-releasing hormone (GnRH), which controls the secretion of luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH)

Corticotropin-releasing hormone (CRH), which controls the release of adrenocorticotrophic hormone (ACTH)

Growth hormone–releasing hormone (GHRH), which regulates the release of growth hormone (GH)

Thyrotropin-releasing hormone (TRH), which regulates the secretion of thyroid-stimulating hormone (TSH)

 Hormon phóng thích Gonadotropin (GnRH), kiểm soát sự bài tiết hormone luteinizing (LH) và hoocmon kích thích nang trứng (FSH)

Corticotropin releasing hormone (CRH), điều khiển việc giải phóng hocmon adrenocorticotrophic (ACTH)

GHRH), điều chỉnh việc giải phóng hocmon tăng trưởng (GH)

Thyrotropin-releasing hormone (TRH), điều chỉnh tiết hormone kích thích tuyến giáp (TSH)

 The hypothalamus is the source of all neurohypophyseal hormone production. The neural posterior pituitary can be viewed as a direct extension of the hypothalamus connected by the fingerlike infundibular stalk. The capillaries in the median eminence differ from those in other regions of the brain. Unlike the usual tight junctions that exist between adjacent capillary endothelial lining cells, the capillaries in this region are fenestrated in the same manner as capillaries outside the CNS. As a result, there is no blood–brain barrier in the median eminence.  Khu vực dưới đồi là nguồn gốc của sản xuất hoocmon neurohypophyseal. Phình tuyến yên sau tuyến yên có thể được xem như là một phần mở rộng trực tiếp của vùng dưới đồi kết nối bởi cuống hình phễu bằng ngón tay. Mao mạch ở mức trung bình khác biệt so với những vùng khác của não. Không giống như các nút giao thông thông thường tồn tại giữa các tế bào màng nội mạc tử cung lân cận, các mao mạch ở khu vực này được làm theo cách tương tự như các mao mạch bên ngoài hệ thần kinh trung ương. Kết quả là, không có rào cản máu-não ở mức trung vị trung bình.
  Pituitary   Tuyến yên
 The pituitary is divided into three regions or lobes: anterior, intermediate, and posterior. The anterior pituitary (adenohypophysis) is quite different structurally from the posterior neural pituitary (neurohypophysis), which is a direct physical extension of the hypothalamus.

The adenohypophysis is derived embryologically from epidermal ectoderm from an infolding of Rathke’s pouch. Therefore, it is not composed of neural tissue, as is the posterior pituitary, and does not have direct neural connections to the hypothalamus. Instead, a unique anatomic relationship exists that combines elements of neural production and endocrine secretion.

The adenohypophysis itself has no direct arterial blood supply. Its major source of blood flow is also its source of hypothalamic input—the portal vessels. Blood flow in these portal vessels is primarily from the hypothalamus to the pituitary. Blood is supplied to the posterior pituitary via the superior, middle, and inferior hypophyseal arteries.

In contrast, the anterior pituitary has no direct arterial blood supply. Instead, it receives blood via a rich capillary plexus of the portal vessels that originates in the median eminence of the hypothalamus and descends along the pituitary stalk. This pattern is not absolute, however, and retrograde blood flow has occurred (4).

This blood flow, combined with the location of the median eminence outside the blood–brain barrier, permits bidirectional feedback control between the two structures.

 Tuyến yên được chia thành ba vùng hoặc thùy: phía trước, trung gian, và phía sau. Phình đại tràng (adrenoophypophysis) khá khác so với tuyến yên sau (neurohypophysis), là sự mở rộng trực tiếp của thân dưới đồi.

Phản xạ ứ nước (adrenoophypophysis) có nguồn gốc từ phôi thai từ bìa tá tràng của túi Rathke. Do đó, nó không bao gồm các mô thần kinh, như là tuyến yên sau, và không có kết nối thần kinh trực tiếp với vùng dưới đồi. Thay vào đó, một mối quan hệ giải phẫu duy nhất tồn tại kết hợp các yếu tố sản xuất thần kinh và tiết nội tiết.

Chính bản thân adrenolipyp máu không có cung cấp máu động mạch trực tiếp. Nguồn lưu thông máu chủ yếu của nó cũng là nguồn đầu vào dưới đồi-các tàu cổng thông tin. Lưu lượng máu trong các tàu cổng thông tin này chủ yếu từ vùng dưới đồi đến tuyến yên. Máu được cung cấp cho tuyến yên sau thông qua các động mạch thượng thận, trung bình, và dưới.

Ngược lại, tuyến yên trước không có cung cấp máu động mạch trực tiếp. Thay vào đó, nó nhận được máu thông qua một mạch máu mao mạch phong phú của các mạch cổng thông tin bắt nguồn từ sự nổi bật trung vị của vùng dưới đồi và đi xuống dọc theo tuyến yên. Tuy nhiên, mô hình này không tuyệt đối, và dòng máu chảy ngược đã xảy ra (4).

Dòng máu này, kết hợp với vị trí của sự nổi bật trung vị bên ngoài hàng rào máu-não, cho phép điều khiển phản hồi hai chiều giữa hai cấu trúc.

Reproductive Hormones
Hypothalamus
  Gonadotropin-Releasing Hormone
 GnRH (also called luteinizing hormone–releasing hormone, or LHRH) is the controlling factor for gonadotropin secretion (6). It is a decapeptide produced by neurons with cell bodies primarily in the arcuate nucleus of the hypothalamus (7–9) (Fig. 7.4).

Embryologically, these neurons originate in the olfactory pit and then migrate to their adult locations (10). These GnRH-secreting neurons project axons that terminate on the portal vessels at the median eminence where GnRH is secreted for delivery to the anterior pituitary. Less clear in function are multiple other secondary projections of GnRH neurons to locations within the CNS.

 GnRH (còn được gọi là hooc môn giải phóng hoocmon luteinizing, hay LHRH) là yếu tố kiểm soát sự tiết gonadotropin (6). Nó là một decapeptide được tạo ra bởi các nơ-ron với các tế bào cơ thể chủ yếu trong hạt nhân ấu trang của vùng dưới đồi (7-9) (Hình 7.4).

Về sinh học, các nơ-ron này bắt nguồn từ hố khứu giác và sau đó di chuyển đến vị trí người lớn (10). Các sợi trục thần kinh này giải phóng nơ-ron GnRH chấm dứt trên các ống dẫn cổng ở vị trí trung bình, nơi GnRH được tiết ra để phân phối đến tuyến yên mạc trước. Ít rõ ràng hơn về chức năng là nhiều dự báo thứ cấp khác của nơ-ron GnRH đến các vị trí trong CNS.

  Figure 7.4 Gonadotropin-releasing hormone is a decapeptide.
 The gene that encodes GnRH produces a 92 amino acid precursor protein, which contains the GnRH decapeptide and a 56 amino acid peptide known as GnRH-associated peptide (GAP). The GAP is a potent inhibitor of prolactin secretion and a stimulator of gonadotropin release.  Gen mã hoá GnRH sản sinh ra một protein tiền thân 92 amino acid, chứa decapeptit GnRH và một peptit 56 amino axit được biết đến như là peptit liên quan đến GnRH (GAP). GAP là một chất ức chế mạnh mẽ sự bài tiết prolactin và kích thích sự phóng thích gonadotropin.
  Pulsatile Secretion
 GnRH is unique among releasing hormones in that it simultaneously regulates the secretion of two hormones—FSH and LH. It also is unique among the body’s hormones because it must be secreted in a pulsatile fashion to be effective, and the pulsatile release of GnRH influences the release of the two gonadotropins (11–13).

Using animals that had undergone electrical destruction of the arcuate nucleus and had no detectable levels of gonadotropins, a series of experiments were performed with varying dosages and intervals of GnRH infusion (13,14). Continual infusions did not result in gonadotropin secretion, whereas a pulsatile pattern led to physiologic secretion patterns and follicular growth.

Continual exposure of the pituitary gonadotroph to GnRH results in a phenomenon called down-regulation, through which the number of gonadotroph cell surface GnRH receptors is decreased (15). Similarly, intermittent exposure to GnRH will “up-regulate” or “autoprime” the gonadotroph to increase its number of GnRH receptors (16).

This allows the cell to have a greater response to subsequent GnRH exposure. Similar to the intrinsic electrical pacemaker cells of the heart, this action most likely represents an intrinsic property of the GnRH-secreting neuron, although it is subject to modulation by various neuronal and hormonal inputs to the hypothalamus.

 GnRH là duy nhất trong số các hormon giải phóng ra rằng nó đồng thời điều tiết sự tiết của hai hormone-FSH và LH. Nó cũng là một trong số các hoocmon của cơ thể vì nó phải được tiết ra theo một cách thức pulsatile để có hiệu quả, và việc giải phóng GnRH pulsatile ảnh hưởng đến việc giải phóng hai gonadotropins (11-13).

Sử dụng các động vật đã bị huỷ hoại điện hạt nhân và không có nồng độ gonadotropin phát hiện được, một loạt các thí nghiệm được thực hiện với liều lượng và khoảng cách truyền GnRH khác nhau (13,14). Việc truyền liên tục không dẫn đến tiết gonadotropin, trong khi một mô hình pulsatile đã dẫn đến các mô hình tiết sinh lý và sự phát triển của nang trứng.

Sự tiếp xúc liên tục của gonadotrophon tuyến yên với GnRH dẫn đến một hiện tượng được gọi là điều chỉnh xuống, qua đó số lượng thụ thể GnRH của các tế bào gonadotroph giảm (15). Tương tự, tiếp xúc không liên tục với GnRH sẽ “điều chỉnh lên” hoặc “tự động” các bệnh gonadotroph để tăng số lượng thụ thể GnRH (16).

Điều này cho phép tế bào có phản ứng lớn hơn đối với tiếp xúc GnRH tiếp theo. Tương tự như các tế bào tĩnh điện bên trong cơ tim, hành động này rất có thể đại diện cho một thuộc tính nội tại của nơ-ron giải phóng GnRH mặc dù nó phải điều chế bởi các đầu vào thần kinh và hóc môn khác nhau đến vùng dưới đồi.

 The continual pulsatile secretion of GnRH is necessary because GnRH has an extremely short half-life (only 2–4 minutes) as a result of rapid proteolytic cleavage. The pulsatile secretion of GnRH varies in both frequency and amplitude throughout the menstrual cycle and is tightly regulated (17,18) (Fig. 7.5).

The follicular phase is characterized by frequent, small-amplitude pulses of GnRH secretion. In the late follicular phase, there is an increase in both frequency and amplitude of pulses. During the luteal phase, however, there is a progressive lengthening of the interval between pulses. The amplitude in the luteal phase is higher than that in the follicular phase, but it declines progressively over the 2 weeks.

This variation in pulse frequency allows for variation in both LH and FSH throughout the menstrual cycle. For example, decreasing the pulse frequency of GnRH decreases LH secretion but increases FSH, an important aspect of enhancing FSH availability in the late luteal phase. The pulse frequency is not the sole determinant of pituitary response; additional hormonal influences, such as those exerted by ovarian peptides and sex steroids, can modulate the GnRH effect.

 Sự tiết túc liên tục của GnRH là cần thiết vì GnRH có thời gian bán hủy cực kỳ ngắn (chỉ 2-4 phút) do sự phân hủy proteolytic nhanh. Việc tiết ra pulsatile của GnRH thay đổi ở cả tần số và biên độ trong suốt chu kỳ kinh nguyệt và được điều chỉnh chặt chẽ (17,18) (Hình 7.5).

Giai đoạn nang trứng được đặc trưng bởi các xung xung thường, xung nhịp nhỏ của tiết GnRH. Trong giai đoạn nang cuối, có sự gia tăng cả tần số và biên độ xung. Tuy nhiên, trong giai đoạn hoàng thể, có sự gia tăng tiến bộ của khoảng giữa các xung. Biên độ trong giai đoạn hoàng thể cao hơn giai đoạn nang trứng, nhưng nó giảm dần dần trong vòng 2 tuần.

Sự khác biệt về tần số xung cho phép thay đổi cả LH và FSH trong suốt chu kỳ kinh nguyệt. Ví dụ, giảm tần số xung của GnRH làm giảm tiết LH nhưng làm tăng FSH, một khía cạnh quan trọng của việc nâng cao khả năng FSH trong giai đoạn cuối của thể vàng. Tần số xung không phải là yếu tố quyết định duy nhất cho đáp ứng tuyến yên; các ảnh hưởng hormon bổ sung, ví dụ như các chất gây ra bởi peptide buồng trứng và steroid tình dục, có thể điều chỉnh hiệu ứng GnRH.

  Figure 7.5 The pulsatile secretion of gonadotropin-releasing hormone in the follicular and luteal phases of the cycle.
 Although GnRH is primarily involved in endocrine regulation of gonadotropin secretion from the pituitary, it is apparent that this molecule has autocrine and paracrine functions throughout the body. The decapeptide is found in both neural and nonneural tissues; receptors are present in many extrapituitary structures, including the ovary and placenta.

Data suggest that GnRH may be involved in regulating human chorionic gonadotropin (hCG) secretion and implantation, as well as in decreasing cell proliferation and mediating apoptosis in tumor cells (19). The role of GnRH in the extrapituitary sites remains to be fully elucidated.

 Mặc dù GnRH chủ yếu tham gia vào việc điều tiết nội tiết tiết gonadotropin từ tuyến yên, rõ ràng là phân tử này có chức năng autocrine và paracrine trong cơ thể. Các decapeptide được tìm thấy trong cả hai mô thần kinh và nonneural; thụ thể có mặt trong nhiều cấu trúc ngoại suy, bao gồm buồng trứng và nhau thai.

Dữ liệu cho thấy GnRH có thể liên quan đến việc điều tiết sự tiết dịch và cấy ghép gonadotropin (hCG) ở người và giảm sự gia tăng tế bào và trung hòa apoptosis trong tế bào khối u (19). Vai trò của GnRH ở các vị trí hậu sản vẫn cần được làm sáng tỏ đầy đủ.

  Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists
  Mechanism of Action  Cơ chế tác động
 Used clinically, GnRH agonists are modifications of the native molecule to either increase receptor affinity or decrease degradation (20). Their use leads to a persistent activation of GnRH receptors, as if continuous GnRH exposure existed. As would be predicted by the constant GnRH infusion experiments, this leads to suppression of gonadotropin secretion. An initial release of gonadotropins is followed by a profound suppression of secretion.

The initial release of gonadotropins represents the secretion of pituitary stores in response to receptor binding and activation. With continued activation of the gonadotroph GnRH receptor, however, there is a down-regulation effect and a decrease in the concentration of GnRH receptors. As a result, gonadotropin secretion decreases and sex steroid production falls to castrate levels (21).

 Được sử dụng trên lâm sàng, các chất chủ vận GnRH là những sửa đổi của phân tử tự nhiên để làm tăng sự liên quan của thụ thể hoặc giảm sự xuống cấp (20). Việc sử dụng của chúng dẫn đến việc kích hoạt liên tục các thụ thể GnRH, như thể tiếp xúc GnRH liên tục tồn tại. Như đã được dự đoán bởi các thí nghiệm truyền GnRH liên tục, điều này dẫn đến sự đàn áp tiết gonadotropin. Một sự phóng thích ban đầu của gonadotropins được theo sau bởi một sự đàn áp sâu sắc của bài tiết.

Việc phát hành ban đầu của gonadotropins đại diện cho sự tiết của các cửa hàng tuyến yên để đáp ứng với thụ thể ràng buộc và kích hoạt. Tuy nhiên, với sự tiếp tục hoạt hóa của thụ thể GnRot gonadotroph, có một hiệu ứng điều chỉnh xuống và sự giảm nồng độ receptor GnRH. Kết quả là giảm tiết gonadotropin và sản sinh steroid giới tính giảm xuống mức độ đúc (21).

 Additional modification of the GnRH molecule results in an analogue that has no intrinsic activity but competes with GnRH for the same receptor site (22). These GnRH antagonists produce a competitive blockade of GnRH receptors, preventing stimulation by endogenous GnRH and causing an immediate fall in gonadotropin and sex steroid secretion (23).  Sự thay đổi bổ sung của phân tử GnRH dẫn đến một chất tương tự không có hoạt tính nội tại nhưng cạnh tranh với GnRH cho cùng một vị thụ thể (22). Các chất đối kháng GnRH này tạo ra sự phong tỏa cạnh tranh các thụ thể GnRH, ngăn ngừa sự kích thích bởi GnRH nội sinh và gây ra tình trạng giảm gonadotropin và tiết chất steroid giới tính (23).
 Structure—Agonists and Antagonists  Cấu trúc – đồng vận và đối vận
 As a peptide hormone, GnRH is degraded by enzymatic cleavage of bonds between its amino acids. Pharmacologic alterations of the structure of GnRH led to the creation of agonists and antagonists (Fig. 7.4). The primary sites of enzymatic cleavage are between amino acids 5 and 6, 6 and 7, and 9 and 10.

Substitution of the position-6 amino acid glycine with large bulky amino acid analogues makes degradation more difficult and creates a form of GnRH with a relatively long half-life.

Substitution at the carboxyl terminus produces a form of GnRH with increased receptor affinity. The resulting high affinity and slow degradation produces a molecule that mimics continuous exposure to native GnRH (20).

Thus, as with constant GnRH exposure, down-regulation occurs. GnRH agonists are widely used to treat disorders that are dependent on ovarian hormones (21). They are used to control ovulation induction cycles and to treat precocious puberty, ovarian hyperandrogenism, leiomyomas, endometriosis, and hormonally dependent cancers.

 Là một hoocmon peptide, GnRH bị thoái hóa bởi sự phân tách enzym liên kết giữa các axit amin của nó. Sự thay đổi cấu trúc dược lý GnRH đã dẫn đến việc tạo ra các chất đồng vận và chất đối vận (Hình 7.4). Các vị trí chính của sự phân cắt enzym nằm giữa các axit amin 5 và 6, 6 và 7, và 9 và 10.

Sự thay thế vị trí amino acid-6  glycine bằng một amino axit large bulky làm cho sự phân hủy trở nên khó khăn hơn và tạo ra một dạng GnRH với thời gian bán hủy tương đối dài.

Sự thay thế tại điểm carboxyl cuối tạo ra một dạng GnRH với ái tính receptor tăng lên. Kết quả là ái lực cao và suy thoái chậm tạo ra một phân tử bắt chước tiếp xúc liên tục với GnRH bản xứ (20).

Vì vậy, như với tiếp xúc GnRH liên tục, xuống quy định xảy ra. Các chất chủ vận GnRH được sử dụng rộng rãi để điều trị những rối loạn phụ thuộc vào hoocmon buồng trứng (21). Chúng được sử dụng để kiểm soát các chu kỳ rụng trứng và điều trị sớm dậy thì sớm, cường năng suất của buồng trứng (ovarian hyperandrogenism), u xơ tử cung, lạc nội mạc tử cung và ung thư phụ thuộc hormon.

 The development of GnRH antagonists proved more difficult because a molecule was needed that maintained the binding and degradation resistance of agonists but failed to activate the receptor.

Early attempts involved modification of amino acids 1 and 2, as well as those previously utilized for agonists. Commercial antagonists have structural modifications at amino acids 1, 2, 3, 6, 8, and 10. The treatment spectrum is expected to be similar to that of GnRH agonists, but with more rapid onset of action.

Nonpeptide, small molecule structures with high affinity for the GnRH receptor were developed (25). These compounds demonstrated the ability to suppress the reproductive axis in a dose-related manner via oral administration, unlike the parenteral approach required with traditional peptide analogues (26). Investigation may elucidate an expanded therapeutic role for these antagonists.

 Sự phát triển của các chất đối kháng GnRH tỏ ra khó khăn hơn vì cần có một phân tử để duy trì khả năng chống lại sự thoái hóa của các chất chủ vận nhưng không kích hoạt thụ thể.

Những nỗ lực sớm liên quan đến việc sửa đổi các axit amin 1 và 2, cũng như những cải tiến trước đây được sử dụng cho các chất chủ vận. Các thuốc đối kháng thương mại có các điều chỉnh cấu trúc ở các axit amin 1, 2, 3, 6, 8 và 10. Phổ điều trị dự kiến cũng tương tự như các chất chủ vận GnRH, nhưng với sự khởi phát nhanh hơn.

Nonpeptide, cấu trúc phân tử nhỏ có ái lực cao đối với thụ thể GnRH đã được phát triển (25). Các hợp chất này đã chứng minh khả năng ức chế trục sinh sản bằng cách dùng liều bằng cách uống, không giống như phương pháp tiếp cận ngoài đường tiêu hóa được yêu cầu với các chất tương tự peptide truyền thống (26). Điều tra có thể làm sáng tỏ vai trò điều trị mở rộng cho những thuốc đối kháng này.

  Endogenous Opioids and Effects on GnRH  Opioids nội sinh và ảnh hưởng trên GnRH
 The endogenous opioids are three related families of naturally occurring substances produced in the CNS that represent the natural ligands for the opioid receptors (27–29). There are three major classes of endogenous opioids, each derived from precursor molecules:

Endorphins are named for their endogenous morphinelike activity. These substances are produced in the hypothalamus from the precursor proopiomelanocortin (POMC) and have diverse activities, including regulation of temperature, appetite, mood, and behavior (30).

Enkephalins are the most widely distributed opioid peptides in the brain, and they function primarily in regulation of the autonomic nervous system. Proenkephalin A is the precursor for the two enkephalins of primary importance: methionine–enkephalin and leucine–enkephalin.

Dynorphins are endogenous opioids produced from the precursor proenkephalin B that serve a function similar to that of the endorphins, producing behavioral effects and exhibiting a high analgesic potency.

 Các opioid nội sinh có ba họ liên quan đến các chất tự nhiên xảy ra trong CNS đại diện cho các phối tử tự nhiên cho thụ thể opioid (27-29). Có ba loại opioid nội sinh chủ yếu, mỗi loại có nguồn gốc từ các phân tử tiền thân:

Endorphins được đặt tên cho hoạt động morphin giống nội sinh của chúng. Các chất này được tạo ra ở vùng dưới đồi từ tiền thân proopiomelanocortin (POMC) và có các hoạt động đa dạng, bao gồm điều hoà nhiệt độ, thèm ăn, tâm trạng và hành vi (30).

Enkephalins là các peptide opioid phân bố rộng rãi nhất trong não, và chúng hoạt động chủ yếu trong điều hòa hệ thần kinh tự trị. Proenkephalin A là tiền thân của hai enkephalins có tầm quan trọng hàng đầu: methionine-enkephalin và leucine-enkephalin.

Dynorphins là các opioid nội sinh được sản xuất từ proenkephalin B tiền thân có chức năng tương tự như các endorphin, tạo ra các hiệu ứng hành vi và có hiệu lực giảm đau cao.

 The endogenous opioids play a significant role in the regulation of hypothalamic–pituitary function. Endorphins appear to inhibit GnRH release within the hypothalamus, resulting in inhibition of gonadotropin secretion (31). Ovarian sex steroids can increase the secretion of central endorphins, further depressing gonadotropin levels (32).

Endorphin levels vary significantly throughout the menstrual cycle, with peak levels in the luteal phase and a nadir during menses (33). This inherent variability, although helping to regulate gonadotropin levels, may contribute to cycle-specific symptoms experienced by ovulatory women. For example, the dysphoria experienced by some women in the premenstrual phase of the cycle may be related to a withdrawal of endogenous opiates (34).

 Các opioid nội sinh đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh chức năng tuyến yên dưới tuyến yên. Endorphins dường như ức chế sự phóng thích GnRH trong vùng dưới đồi, dẫn đến sự ức chế tiết gonadotropin (31). Các steroid tình dục ở buồng trứng có thể làm tăng tiết endorphins ở trung tâm, làm trầm trọng thêm mức gonadotropin (32).

Mức endorphin khác nhau đáng kể trong suốt chu kỳ kinh nguyệt, với mức đỉnh trong giai đoạn thể vàng và điểm thấp nhất trong suốt thời kỳ kinh nguyệt (33). Sự biến đổi vốn có này, mặc dù giúp điều chỉnh nồng độ gonadotropin, có thể góp phần vào các triệu chứng chu kỳ cụ thể mà phụ nữ trải qua. Ví dụ, chứng kinh hoàng của một số phụ nữ trong giai đoạn tiền kinh nguyệt của chu kỳ có thể liên quan đến việc thu hồi các chất thuốc phiện nội sinh (34).

  Pituitary Hormone Secretion  Bài tiết Hormon tuyến yên
  Anterior Pituitary  Thùy trước tuyến yên
 The anterior pituitary is responsible for the secretion of the major hormonereleasing factors—FSH, LH, TSH, and ACTH—as well as GH and prolactin. Each hormone is released by a specific pituitary cell type.  Các tuyến yên trước có chức năng tiết ra các yếu tố hormonereleasing chính – FSH, LH, TSH, và ACTH – cũng như GH và prolactin. Mỗi hoocmon được giải phóng bằng một loại tế bào tuyến yên.
  Gonadotropins  Gonadotropins
 The gonadotropins FSH and LH are produced by the anterior pituitary gonadotroph cells and are responsible for ovarian follicular stimulation. Structurally, there is great similarity between FSH and LH. They are both glycoproteins that share identical α subunits and differ only in the structure of their β subunits, which confer receptor specificity.

The synthesis of the β subunits is the rate-regulating step in gonadotropin biosynthesis (37). Thyroid-stimulating hormone and placental hCG also share identical α subunits with the gonadotropins.

There are several forms of each gonadotropin, which differ in carbohydrate content as a result of posttranslation modification. The degree of modification varies with steroid levels and is an important regulator of gonadotropin bioactivity.

Gonadotropins FSH và LH được sản sinh bởi các tế bào gonadotrophy tuyến yên trước và chịu trách nhiệm kích thích nang buồng trứng. Về mặt cấu trúc, có sự giống nhau tuyệt vời giữa FSH và LH . Chúng đều là các glycoprotein có cùng các tiểu đơn vị α và chỉ khác nhau trong cấu trúc của các tiểu đơn vị β của chúng, mang đặc hiệu thụ thể.

Sự tổng hợp các tiểu đơn vị β là bước điều chỉnh tỷ lệ trong tổng hợp sinh học gonadotropin (37). Hoocmon kích thích tuyến giáp(TSH) và nhau thai hCG cũng có chung tiểu đơn vị α với gonadotropins.

Có một vài hình thức của mỗi gonadotropin, khác nhau trong nội dung carbohydrate như là kết quả của việc sửa đổi sau chuyển đổi. Mức độ thay đổi khác nhau với mức steroid và là một chất điều tiết quan trọng trong hoạt tính sinh học của gonadotropin.

 Figure 7.6 The structural similarity between follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), and thyroid-stimulating hormone (TSH). The α subunits are identical, and the β subunits differ.  Hình 7.6 Sự tương đồng về cấu trúc giữa hoocmon kích thích nang trứng (FSH), hoocmon luteinizing (LH), và hormone kích thích tuyến giáp (TSH). Các tiểu đơn vị α là giống nhau, và các tiểu đơn vị β khác nhau.
  Prolactin
 Prolactin, a 198–amino acid polypeptide secreted by the anterior pituitary lactotroph, is the primary trophic factor responsible for the synthesis of milk by the breast (38). Several forms of this hormone, which are named according to their size and bioactivity, are normally secreted (39). Prolactin gene transcription is principally stimulated by estrogen; other hormones promoting transcription are TRH and a variety of growth factors.  Prolactin, một polypeptide 198-amino acid được tiết ra bởi lactotrophan tuyến yên trước, là nhân tố dinh dưỡng chính gây ra việc tổng hợp sữa của vú (38). Một số dạng của hoóc môn này, được đặt tên theo kích cỡ và hoạt tính sinh học, thường được tiết ra (39). Prolactin phiên mã gen được kích thích chủ yếu bởi estrogen; các hoóc môn khác thúc đẩy phiên mã là TRH và một loạt các yếu tố tăng trưởng.
 Prolactin secretion is under tonic inhibitory control by the hypothalamic secretion of dopamine (40). Therefore, disease states characterized by decreased dopamine secretion or any condition that interrupts transport of dopamine down the infundibular stalk to the pituitary gland will result in increased synthesis of prolactin.

In this respect, prolactin is unique in comparison with all other pituitary hormones: It is predominantly under tonic inhibition, and release of control produces an increase in secretion.

 Sự bài tiết prolactin dưới sự kiểm soát ức chế kích thích bằng sự tiết dopamine của hạ đồi (40). Do đó, các trạng thái bệnh có đặc điểm là tiết giảm dopamine hoặc bất kỳ tình trạng nào làm gián đoạn vận chuyển dopamine xuống phần thân của  tuyến yên sẽ dẫn đến sự tổng hợp tăng prolactin.

Về mặt này, prolactin là duy nhất so với tất cả các hoocmon tuyến yên khác: chủ yếu là do sự ức chế, và sự giải phóng kiểm soát sẽ làm tăng tiết.

 Clinically, increased prolactin levels are associated with amenorrhea and galactorrhea, and hyperprolactinemia should be suspected in any individual with symptoms of either of these conditions.

Hormones that may stimulate prolactin release include TRH, vasopressin, γ-aminobutyric acid (GABA), dopamine, β-endorphin, vasoactive intestinal peptide (VIP), epidermal growth factor, angiotensin II, and possibly GnRH (41–43). The relative contributions of these substances under normal conditions remain to be determined.

 Trên lâm sàng, nồng độ prolactin gia tăng có liên quan đến vô kinh và khối u, và tình trạng tăng tiểu cầu nên được nghi ngờ ở bất kỳ cá nhân nào có các triệu chứng của một trong hai điều kiện trên.

Hormon có thể kích thích sự phóng thích prolactin bao gồm TRH, vasopressin, γ-aminobutyric acid (GABA), dopamine, β-endorphin, vasoactive peptide đường ruột (VIP), yếu tố tăng trưởng biểu bì, angiotensin II, và có thể GnRH (41-43). Sự đóng góp tương đối của các chất này trong điều kiện bình thường vẫn được xác định.

  Thyroid-Stimulating Hormone, Adrenocorticotropic Hormone, and Growth Hormone
 The other hormones produced by the anterior pituitary are TSH, ACTH, and GH. Thyroid-stimulating hormone is secreted by the pituitary thyrotrophs in response to TRH.

As with GnRH, TRH is synthesized primarily in the arcuate nucleus of the hypothalamus and is secreted into the portal circulation for transport to the pituitary. In addition to stimulating TSH release, TRH is a major stimulus for the release of prolactin.

Thyroid-stimulating hormone stimulates release of T3 and T4 from the thyroid gland, which in turn has a negative feedback effect on pituitary TSH secretion. Abnormalities of thyroid secretion (both hyper- and hypothyroidism) are frequently associated with ovulatory dysfunction as a result of diverse actions on the hypothalamic– pituitary–ovarian axis (44).

 Các hormon khác được sản xuất bởi tuyến yên trước là TSH, ACTH và GH. Hoóc môn kích thích tuyến giáp được tiết ra bởi các thyrotrophs tuyến yên trong phản hồi với TRH.

Giống như GnRH, TRH được tổng hợp chủ yếu trong hạt nhân óc mạch của vùng dưới đồi và được tiết ra trong lưu thông cổng thông để vận chuyển đến tuyến yên. Ngoài kích thích phóng thích TSH, TRH là một kích thích lớn cho việc giải phóng prolactin.

Hoóc môn kích thích tuyến giáp kích thích sự phóng thích của T3 và T4 từ tuyến giáp, và do đó T3 T4 có phản ứng âm âm đối với tiết TSH tuyến yên. Các bất thường của sự tiết tuyến giáp (cả hyper và hypothyroidism) thường liên quan đến rối loạn chức năng rụng trứng như là kết quả của các hành động khác nhau trên trục dưới đồi hypothalamic-pituitary-buồng trứng (44).

 Adrenocorticotrophic hormone is secreted by the anterior pituitary in response to another hypothalamic-releasing factor, CRH, and stimulates the release of adrenal glucocorticoids.

Unlike the other anterior pituitary products, ACTH secretion has a diurnal variation with an early morning peak and a late evening nadir. As with the other pituitary hormones, ACTH secretion is negatively regulated by feedback from its primary end product, which in this case is cortisol.

 

 Hormon Adrenocorticotropic được tiết ra bởi pituitary trước để đáp ứng với một yếu tố giải phóng hypothalamic khác, CRH, và kích thích sự phóng thích glucocorticoid thượng thận.

Không giống như các sản phẩm tuyến yên trước, tiết ACTH có biến thể ban ngày với đỉnh cao vào buổi sáng sớm và thấp nhất vào tối muộn. Giống như các hoocmon tuyến yên khác, tiết ACTH được điều chỉnh tiêu cực bằng phản hồi từ sản phẩm cuối cùng của nó, trong trường hợp này là cortisol.

 

 The anterior pituitary hormone that is secreted in the greatest absolute amount is GH. It is secreted in response to the hypothalamic-releasing factor, GHRH, and by thyroid hormone and glucocorticoids.It also affects insulin regulation and acts anabolically. Growth hormone appears to have a role in the regulation of ovarian function, although the degree to which it serves this role in normal physiology is unclear (45).  Hoocmon tuyến yên trước được tiết ra với số lượng tuyệt đối lớn nhất là GH. Nó được tiết ra để đáp ứng với yếu tố giải phóng hypothalamic, GHRH, và bởi hormone tuyến giáp và glucocorticoids.Nó cũng ảnh hưởng đến việc điều chỉnh insulin và hoạt động anabolically. Hormon tăng trưởng dường như có vai trò trong việc điều chỉnh chức năng buồng trứng, mặc dù mức độ đóng vai trò này trong sinh lý bình thường không rõ ràng (45).
  Posterior Pituitary
  Structure and Function
 The posterior pituitary (neurohypophysis) is composed exclusively of neural tissue and is a direct extension of the hypothalamus. It lies directly adjacent to the adenohypophysis but is embryologically distinct, derived from an invagination of neuroectodermal tissue in the third ventricle.

Axons in the posterior pituitary originate from neurons with cell bodies in two distinct regions of the hypothalamus, the supraoptic and paraventricular nuclei, named for their anatomic relationship to the optic chiasm and the third ventricle.

Together these two nuclei compose the hypothalamic magnocellular system. These neurons can secrete their synthetic products directly from axonal boutons into the general circulation to act as hormones.

This is the mechanism of secretion of the hormones of the posterior pituitary, oxytocin and arginine vasopressin (AVP). Although this is the primary mode of release for these hormones, numerous other secondary pathways were identified, including secretion into the portal circulation, intrahypothalamic secretion, and secretion into other regions of the CNS (46).

 Thùy sau tuyến yên (neurophypophysis) gồm có các mô thần kinh và là một phần mở rộng trực tiếp của vùng dưới đồi (hypothalamus). Nó nằm trực tiếp liền kề với chứng tự phát, nhưng khác biệt về phôi thai, xuất phát từ sự xâm nhập của các mô neuroectodermal ở tâm thất trái thứ ba.

Axon trong tuyến yên sau có nguồn gốc từ các nơ-ron với các tế bào ở hai vùng riêng biệt của vùng dưới đồi, nhân trên cùng và siêu nang, được đặt tên cho mối quan hệ giải phẫu của họ với chiasm quang và tâm thất thứ ba.

Hai hạt nhân này tạo thành hệ thống thần kinh dưới đồi. Những nơ-ron này có thể tiết ra các sản phẩm tổng hợp của họ trực tiếp từ axeton bouton vào tuần hoàn chung để hoạt động như các hoocmon.

Đây là cơ chế bài tiết các hormon của tuyến yên sau, oxytocin và arginine vasopressin (AVP). Mặc dù đây là phương thức phóng thích chủ yếu cho các hoocmon, nhưng nhiều đường dẫn thứ phát khác đã được xác định, bao gồm tiết vào lưu thông cổng, tiết đại trực tràng, và tiết ra các vùng khác của hệ thần kinh trung ương (CNS 46).

 Figure 7.7 Oxytocin and arginine-vasopressin (AVP) are 9–amino acid peptides produced by the hypothalamus. They differ in only two amino acids.  Hình 7.7 Oxytocin và arginine-vasopressin (AVP) là các peptide 9-amino acid được sản sinh bởi vùng dưới đồi. Chúng chỉ khác nhau ở hai axit amin.
 In addition to the established functions of oxytocin and vasopressin, several other diverse roles were suggested in animal models. These functions include modulation of sexual activity and appetite, learning and memory consolidation, temperature regulation, and regulation of maternal behaviors (47).

In the human, these neuropeptides were linked to social attachment (48–50). Receptor variants for these two molecules were linked to the spectrum of autistic disorders, suggesting that proper function of these two neuropeptides with their receptors is required for positive group interactive behavior.

This relationship is strengthened by a strong association between altruistic behavior and the length of the AVP-1a receptor promoter region (51). It is both surprising and humbling that complex human behaviors may be partially explained by such a relatively simple neuropeptide system. Continuing investigation should help elucidate this physiology and potential therapeutic interventions.

 Ngoài các chức năng đã được thiết lập của oxytocin và vasopressin, một số vai trò đa dạng khác đã được đề xuất trong các mô hình động vật. Các chức năng này bao gồm điều chế hoạt động tình dục và sự thèm ăn, học tập và củng cố trí nhớ, điều chỉnh nhiệt độ và điều chỉnh hành vi của người mẹ (47).

Ở người, những chất neuropeptide này có liên quan đến sự gắn kết tổ chức (48-50). Các biến thể của thụ thể cho hai phân tử này liên quan đến các rối loạn tự kỷ, cho thấy rằng chức năng thích hợp của hai neuropeptides với thụ thể của chúng là cần thiết cho hành vi tương tác nhóm tích cực.

Mối quan hệ này được củng cố bởi mối liên quan chặt chẽ giữa thái độ vị tha và độ dài của khu vực thụ thể thụ thể AVP-1a (51). Cả đáng ngạc nhiên và khiêm tốn rằng các hành vi phức tạp của con người có thể được giải thích một phần bởi một hệ thống neuropeptide tương đối đơn giản như vậy. Việc điều tra tiếp tục sẽ giúp làm rõ được sinh lý học này và các can thiệp điều trị tiềm ẩn.

  Oxytocin

Oxytocin is a 9–amino acid peptide primarily produced by the paraventricular nucleus of the hypothalamus (Fig. 7.7). The primary function of this hormone in humans is the stimulation of two specific types of muscular contractions (Fig. 7.8). The first type, uterine muscular contraction, occurs during parturition. The second type of muscular contraction regulated by oxytocin is breast lactiferous duct myoepithelial contractions, which occur during the milk letdown reflex.

Oxytocin release may be stimulated by suckling, triggered by a signal from nipple stimulation transmitted via thoracic nerves to the spinal cord and then to the hypothalamus, where oxytocin is released in an episodic fashion (45).

Oxytocin release also may be triggered by olfactory, auditory, and visual clues, and it may play a role in the conditioned reflex in nursing animals. Stimulation of the cervix and vagina can cause significant release of oxytocin, which may trigger reflex ovulation (the Ferguson reflex) in some species.

  Oxytocin

Oxytocin là một axit amin 9-amino axit chủ yếu được sản sinh bởi hạt nhân nhĩ thất của vùng dưới đồi (Hình 7.7). Chức năng chính của hoocmon này ở người là kích thích hai loại co bóp cụ thể (Hình 7.8). Loại thứ nhất, sự co lại của cơ tử cung, xảy ra trong khi mổ.Loại thứ hai của sự co cơ bị quy định bởi oxytocin là các cơn co thắt mạch cơ của lactose lactiferous ở buồng trứng, xảy ra trong phản xạ giảm sữa.

Việc phóng Oxytocin có thể được kích thích bằng việc bú, được kích hoạt bởi một tín hiệu từ kích thích núm vú truyền qua dây thần kinh ngực tới tủy sống và sau đó đến vùng dưới đồi, nơi oxytocin được giải phóng theo thời gian (45).

Việc phóng Oxytocin cũng có thể được kích hoạt bằng các đầu mối khứu giác, thính giác và thị giác, và nó có thể đóng một vai trò quan trọng trong phản xạ có điều kiện trong động vật nuôi. Kích thích cổ tử cung và âm đạo có thể gây phóng thích đáng kể oxytocin, có thể gây ra phản ứng phản xạ (phản xạ của Ferguson) ở một số loài.

 Figure 7.8 Oxytocin stimulates muscular contractions of the uterus during parturition and the breast lactiferous duct during the milk letdown reflex. Arginine-vasopressin (AVP) regulates circulating blood volume, pressure, and osmolality.  Hình 7.8 Oxytocin kích thích sự co thắt cơ của tử cung trong khi sanh và ống lactic trong suốt phản xạ xuống sữa. Arginine-vasopressin (AVP) điều chỉnh lượng máu tuần hoàn, áp suất, và độ thẩm thấu.
 Figure 7.9 The menstrual cycle. The top panel shows the cyclic changes of follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), estradiol (E2), and progesterone (P) relative to the time of ovulation. The bottom panel correlates the ovarian cycle in the follicular and luteal phases and the endometrial cycle in the proliferative and secretory phases.  Hình 7.9 Chu kỳ kinh nguyệt. Bảng trên cho thấy sự thay đổi theo chu kỳ của hoocmon kích thích nang trứng (FSH), hormone lutein hoá (LH), estradiol (E2) và progesterone (P) so với thời điểm rụng trứng. Bảng dưới cùng tương quan với chu kỳ buồng trứng trong các giai đoạn nang trứng và hoàng thể và chu kỳ nội mạc tử cung trong giai đoạn sinh sôi và tiết ra.
  Arginine Vasopressin

Also known as antidiuretic hormone (ADH), AVP is the second major secretory product of the posterior pituitary (Fig. 7.7). It is synthesized primarily by neurons with cell bodies in the supraoptic nuclei (Fig. 7.8). Its major function is the regulation of circulating blood volume, pressure, and osmolality (52)

Specific receptors throughout the body can trigger the release of AVP. Osmoreceptors located in the hypothalamus sense changes in blood osmolality from a mean of 285 mOSM/kg.

Baroceptors sense changes in blood pressure caused by alterations in blood volume and are peripherally located in the walls of the left atrium, carotid sinus, and aortic arch (53). These receptors can respond to changes in blood volume of more than 10%. In response to decreases in blood pressure or volume, AVP is released and causes arteriolar vasoconstriction and renal freewater conservation. This in turn leads to a decrease in blood osmolality and an increase in blood pressure. Activation of the renal renin–angiotensin system can also activate AVP release.

  Arginine Vasopressin

Còn được gọi là hoocmon chống nôn (ADH), AVP là sản phẩm tiết ra lớn thứ hai của tuyến yên sau (Hình 7.7). Nó được tổng hợp chủ yếu bởi các nơ-ron với các tế bào trong nhân tử tử cung (Hình 7.8). Chức năng chính của nó là điều chỉnh lượng máu tuần hoàn, áp lực, và độ thẩm thấu (52)

Các thụ thể cụ thể trong cơ thể có thể kích hoạt sự phát hành của AVP. Các thụ cảm thụ thể nằm ở vùng dưới đồi có ý nghĩa thay đổi về độ thẩm thấu máu từ 285 mOSM / kg.

Baroreceptors cảm thấy sự thay đổi huyết áp do sự thay đổi thể tích máu và nằm ở ngoại biên trong các bức tường của tâm nhĩ trái, xoang động mạch và buồng động mạch chủ (53).Những thụ thể này có thể đáp ứng với sự thay đổi về lượng máu hơn 10%. Để đáp ứng với giảm huyết áp hoặc thể tích, AVP được giải phóng và gây ra sự co mạch và động mạch thận và thận.Điều này dẫn đến sự giảm huyết áp và tăng huyết áp. Kích hoạt hệ renin-angiotensin cũng có thể kích hoạt sự phóng thích AVP.

  Menstrual Cycle Physiology   Menstrual Cycle Physiology
 In the normal menstrual cycle, orderly cyclic hormone production and parallel proliferation of the uterine lining prepare for implantation of the embryo. Disorders of the menstrual cycle and, likewise, disorders of menstrual physiology, may lead to various pathologic states, including infertility, recurrent miscarriage, and malignancy.  Trong chu kỳ kinh nguyệt bình thường, sản sinh hoocmon theo chu kỳ có trật tự và sự phát triển song song của lớp tử cung chuẩn bị cho việc cấy phôi. Rối loạn chu kỳ kinh nguyệt và, cũng như rối loạn sinh lý kéo dài, có thể dẫn đến các trạng thái bệnh lý khác nhau, bao gồm vô sinh, sảy thai tái phát và chứng ác tính.
  Normal Menstrual Cycle   Normal Menstrual Cycle
 The normal human menstrual cycle can be divided into two segments: the ovarian cycle and the uterine cycle, based on the organ under examination. The ovarian cycle may be further divided into follicular and luteal phases, whereas the uterine cycle is divided into corresponding proliferative and secretory phases (Fig. 7.9). The phases of the ovarian cycle are characterized as follows:

Follicular phase—hormonal feedback promotes the orderly development of a single dominant follicle, which should be mature at midcycle and prepared for ovulation. The average length of the human follicular phase ranges from 10 to 14 days, and variability in this length is responsible for most variations in total cycle length.

Luteal phase—the time from ovulation to the onset of menses has an average length of 14 days.

 Chu kỳ kinh nguyệt bình thường của con người có thể được chia thành hai phần: chu kỳ buồng trứng và chu kỳ tử cung, dựa trên cơ quan đang kiểm tra. Chu kỳ buồng trứng có thể được chia thành các giai đoạn nang trứng và hoàng thể, trong khi chu kỳ tử cung được chia thành các giai đoạn sinh sôi và tiết ra tương ứng (Hình 7.9). Các giai đoạn của chu kỳ buồng trứng được mô tả như sau:

Phản ứng hoocmon giai đoạn nang giúp thúc đẩy sự phát triển có trật tự của một nang trội duy nhất, cần được hoàn thiện vào giữa chu kỳ và chuẩn bị cho rụng trứng. Chiều dài trung bình của giai đoạn nang của con người dao động từ 10 đến 14 ngày, và độ biến thiên trong chiều dài này là nguyên nhân của hầu hết các biến thể trong tổng chu kỳ.

Giai đoạn hoàng thể – thời gian rụng trứng đến khi bắt đầu kinh nguyệt có chiều dài trung bình 14 ngày.

 A normal menstrual cycle lasts from 21 to 35 days, with 2 to 6 days of flow and an average blood loss of 20 to 60 mL. However, studies of large numbers of women with normal menstrual cycles showed that only approximately two-thirds of adult women have cycles lasting 21 to 35 days (54). The extremes of reproductive life (after menarche and perimenopause) are characterized by a higher percentage of anovulatory or irregularly timed cycles (55,56).  Chu kỳ kinh nguyệt bình thường kéo dài từ 21 đến 35 ngày, với từ 2 đến 6 ngày và lượng máu mất trung bình từ 20 đến 60 mL. Tuy nhiên, các nghiên cứu với số lượng lớn phụ nữ có chu kỳ kinh nguyệt bình thường chỉ ra rằng khoảng 2/3 phụ nữ trưởng thành có chu kỳ kéo dài từ 21 đến 35 ngày (54). Các cực đoan của cuộc sống sinh sản (sau khi kinh nguyệt và tiền mãn kinh) được đặc trưng bởi một tỷ lệ cao hơn của chu kỳ thời gian không thích nghi hoặc không đều thời gian (55,56).
  Hormonal Variations

The relative pattern of ovarian, uterine, and hormonal variation along the normal menstrual cycle is shown in Fig. 7.9.

At the beginning of each monthly menstrual cycle, levels of gonadal steroids are low and have been decreasing since the end of the luteal phase of the previous cycle.

With the demise of the corpus luteum, FSH levels begin to rise, and a cohort of growing follicles is recruited. These follicles each secrete increasing levels of estrogen as they grow in the follicular phase. The increase in estrogen, in turn, is the stimulus for uterine endometrial proliferation.

Rising estrogen levels provide negative feedback on pituitary FSH secretion, which begins to wane by the midpoint of the follicular phase. In addition, the growing follicles produce inhibin-B, which suppresses FSH secretion by the pituitary. Conversely, LH initially decreases in response to rising estradiol levels, but late in the follicular phase the LH level is increased dramatically (biphasic response).

At the end of the follicular phase (just before ovulation), FSH-induced LH receptors are present on granulosa cells and, with LH stimulation, modulate the secretion of progesterone.

After a sufficient degree of estrogenic stimulation, the pituitary LH surge is triggered, which is the proximate cause of ovulation that occurs 24 to 36 hours later. Ovulation heralds the transition to the luteal–secretory phase.

The estrogen level decreases through the early luteal phase from just before ovulation until the midluteal phase, when it begins to rise again as a result of corpus luteum secretion. Similarly, inhibin-A is secreted by the corpus luteum.

Progesterone levels rise precipitously after ovulation and can be used as a presumptive sign that ovulation has occurred.

Progesterone, estrogen, and inhibin-A act centrally to suppress gonadotropin secretion and new follicular growth. These hormones remain elevated through the lifespan of the corpus luteum and then wane with its demise, thereby setting the stage for the next cycle.

  Hormonal Variations

Các mô hình tương đối của biến thể buồng trứng, tử cung, và hóc môn dọc theo chu kỳ kinh nguyệt bình thường được thể hiện trong hình 7.9.

Vào đầu mỗi chu kỳ kinh nguyệt hàng tháng, nồng độ steroid và giảm dần kể từ khi kết thúc giai đoạn thể vàng của chu kỳ trước đó.

Với sự suy đồi của thể vàng, mức độ FSH bắt đầu tăng lên, và một nhóm nhiều nang trứng phát triển được tuyển dụng. Những nang trứng này sẽ giúp tiết ra lượng estrogen tăng lên khi chúng phát triển trong giai đoạn nang trứng. Sự gia tăng estrogen lại là kích thích cho sự gia tăng nội mạc tử cung.

Nồng độ estrogen tăng cao cung cấp phản hồi tiêu cực về tiết FSH tuyến yên, bắt đầu suy nhược do giữa giai đoạn nang trứng. Ngoài ra, các nang trứng đang phát triển sản sinh ra inhibin-B, làm ức chế FSH tiết ra bởi tuyến yên. Ngược lại, LH ban đầu giảm khi đáp ứng với nồng độ estradiol tăng lên, nhưng cuối giai đoạn nang thì mức LH tăng lên đáng kể (phản ứng hai pha).

Vào cuối giai đoạn nang trứng (ngay trước khi rụng trứng), thụ thể LH gây ra FSH có mặt trên tế bào hạt và kích thích LH, điều chỉnh sự tiết progesterone.

Sau khi kích thích bằng estrogen đủ, việc tăng LH tuyến yên sẽ được kích hoạt, đây là nguyên nhân chính gây rụng trứng xảy ra 24 đến 36 giờ sau đó. Sự rụng trứng báo hiệu quá trình chuyển đổi sang giai đoạn tiết đại tinh thể.

Mức độ estrogen giảm dần qua giai đoạn hoàng thể sớm ngay từ trước khi rụng trứng cho đến giai đoạn trung bình, khi nó bắt đầu tăng trở lại do sự tiết ra của đại thể. Tương tự, inhibin-A được tiết ra bởi thể vàng.

Nồng độ Progesterone tăng nhanh sau khi rụng trứng và có thể được sử dụng như một dấu hiệu cho thấy có sự rụng trứng.

Progesterone, estrogen, và inhibin-A tập trung để kiềm chế tiết gonadotropin và tăng trưởng nang trứng mới. Những hoocmon này vẫn tăng lên qua tuổi thọ của thể vàng và sau đó suy nhược với sự sụp đổ của nó, do đó sẽ tạo ra giai đoạn cho chu kỳ kế tiếp.

  Uterus

Cyclic Changes of the Endometrium

In 1950, Noyes, Hertig, and Rock described the cyclic histologic changes in the adult human endometrium (57) (Fig. 7.10). These changes proceed in an orderly fashion in response to cyclic hormonal production by the ovaries (Fig. 7.9). Histologic cycling of the endometrium can best be viewed in two parts: the endometrial glands and the surrounding stroma.

The superficial two-thirds of the endometrium is the zone that proliferates and is ultimately shed with each cycle if pregnancy does not occur. This cycling portion of the endometrium is known as the decidua functionalis and is composed of a deeply situated intermediate zone (stratum spongiosum) and a superficial compact zone (stratum compactum). The decidua basalis is the deepest region of the endometrium. It does not undergo significant monthly proliferation but, instead, is the source of endometrial regeneration after each menses (58).

  Uterus

Cyclic Changes of the Endometrium

Năm 1950, Noyes, Hertig, và Rock mô tả các thay đổi mô học tuần hoàn trong nội mạc tử cung người lớn (57) (Hình 7.10). Những thay đổi này tiến hành một cách có trật tự để đáp ứng với sản sinh hoóc môn tuần hoàn bởi buồng trứng (Hình 7.9). Đi xe mô học về nội mạc tử cung tốt nhất có thể được xem xét theo hai phần: tuyến nội mạc tử cung và vùng mô đệm đáy xung quanh.

Hai phần ba của nội mạc tử cung bề mặt là vùng sinh sôi nẩy nở và cuối cùng rụng trứng với mỗi chu kỳ nếu sự thụ thai không xảy ra. Phần tái tạo của nội mạc tử cung được biết đến như là màng rụng chức năng và bao gồm một khu vực trung gian nằm sâu (tầng spongiosum) và một khu vực nhỏ gọn bề mặt (tầng compactum). Lớp màng rụng nền là vùng sâu nhất của nội mạc tử cung. Nó không trải qua sự gia tăng đáng kể hàng tháng, nhưng thay vào đó, nó là nguồn tái tạo nội mạc tử cung sau mỗi chu kỳ kinh nguyệt (58).

 The existence of endometrial stem cells was assumed but difficult to document. Researchers found a small population of human epithelial and stromal cells that possess clonogenicity, suggesting that they represent the putative endometrial stem cells (59).

Further evidence of the existence of such cells, and their source, was provided by another study that showed endometrial glandular epithelial cells obtained from endometrial biopsies of women undergoing bone marrow transplants, express the HLA type of the donor bone marrow (60).

This finding suggests that endometrial stem cells exist, and that they reside in bone marrow and migrate to the basalis of the endometrium. Furthermore, the timing of the appearance of these cells following the transplant was as long as several years.

This fact may prove to be of clinical importance in patients with Asherman syndrome who experienced a loss of functional endometrium; repair of the uterine anatomy may eventually result in a functioning endometrial cavity.

 Sự tồn tại của tế bào gốc nội mạc tử cung được giả định nhưng rất khó để ghi nhận. Các nhà nghiên cứu đã tìm thấy một lượng nhỏ các tế bào biểu mô và mô đệm của con người có khả năng sinh mã, cho thấy chúng đại diện cho các tế bào gốc nội mạc tử cung giả tạo (59).

Các bằng chứng khác về sự tồn tại của các tế bào như vậy, và nguồn của chúng, được cung cấp bởi một nghiên cứu khác cho thấy các tế bào biểu mô tuyến nội mạc tử cung thu được từ sinh thiết nội mạc tử cung của những phụ nữ được cấy ghép tủy xương, thể hiện loại HLA của tủy viện hiến tặng (60).

Phát hiện này cho thấy tế bào gốc nội mạc tử cung tồn tại, và chúng nằm trong tủy xương và di chuyển đến cơ sở của nội mạc tử cung. Hơn nữa, thời gian của sự xuất hiện của những tế bào này sau khi cấy ghép được miễn là vài năm.

Thực tế này có thể có ý nghĩa lâm sàng ở những bệnh nhân có hội chứng Asherman, những người bị mất nội mạc tử cung chức năng; sửa chữa các giải phẫu tử cung cuối cùng có thể dẫn đến một khoang nội mạc tử cung hoạt động.

Proliferative Phase

By convention, the first day of vaginal bleeding is called day 1 of the menstrual cycle. After menses, the decidua basalis is composed of primordial glands and dense scant stroma in its location adjacent to the myometrium.

The proliferative phase is characterized by progressive mitotic growth of the decidua functionalis in preparation for implantation of the embryo in response to rising circulating levels of estrogen (61).

At the beginning of the proliferative phase, the endometrium is relatively thin (1–2 mm). The predominant change seen during this time is evolution of the initially straight, narrow, and short endometrial glands into longer, tortuous structures ( 62).

Histologically, these proliferating glands have multiple mitotic cells, and their organization changes from a low columnar pattern in the early proliferative period to a pseudostratified pattern before ovulation. Throughout this time, the stroma is a dense compact layer, and vascular structures are infrequently seen.

Pha tăng sinh

Theo quy ước, ngày đầu tiên của chảy máu âm đạo được gọi là ngày 1 của chu kỳ kinh nguyệt. Sau khi kinh nguyệt, màng rụng nền bao gồm các tuyến nguyên thủy mô đệm dày đặc ở vị trí gần cơ tử cung.

Giai đoạn sinh sôi nẩy nở được đặc trưng bởi sự phát triển phân bào tiến triển của màng rụng chức năng để chuẩn bị cho việc cấy phôi để đáp ứng với sự gia tăng nồng độ estrogen (61).

Khi bắt đầu giai đoạn tăng sinh, nội mạc tử cung tương đối mỏng (1–2 mm). Sự thay đổi chủ yếu được thấy trong thời gian này là sự tiến hóa của các tuyến nội mạc thẳng, hẹp và ngắn ban đầu thành các cấu trúc quanh co dài hơn (62).

Về mặt mô học, những tuyến tăng sinh này có nhiều tế bào phân bào và tổ chức của tuyến thay đổi từ mô hình cột thấp trong giai đoạn phân bào sớm thành mô hình giả mạo trước khi rụng trứng. Trong suốt thời gian này, mô đệm là một lớp dày đặc dày đặc, và cấu trúc mạch máu thường thấy.

  Secretory Phase

In the typical 28-day cycle, ovulation occurs on cycle day 14. Within 48 to 72 hours following ovulation, the onset of progesterone secretion produces a shift in histologic appearance of the endometrium to the secretory phase, so named for the clear presence of eosinophilic protein-rich secretory products in the glandular lumen. In contrast to the proliferative phase, the secretory phase of the menstrual cycle is characterized by the cellular effects of progesterone in addition to estrogen.

In general, progesterone’s effects are antagonistic to those of estrogen, and there is a progressive decrease in the endometrial cell’s estrogen receptor concentration. As a result, during the latter half of the cycle, estrogen-induced DNA synthesis and cellular mitosis are antagonized (61).

During the secretory phase, the endometrial glands form characteristic periodic acid–Schiff positive–staining, glycogen-containing vacuoles. These vacuoles initially appear subnuclearly and then progress toward the glandular lumen. The nuclei can be seen in the midportion of the cells and ultimately undergo apocrine secretion into the glandular lumen, often by cycle day 19 or 20. At postovulatory day 6 or 7, secretory activity of the glands is generally maximal, and the endometrium is optimally prepared for implantation of the blastocyst.

  Pha chế tiết

Trong chu kỳ 28 ngày điển hình, sự rụng trứng xảy ra vào ngày chu kỳ 14. Trong vòng 48 đến 72 giờ sau khi rụng trứng, sự xuất hiện progesterone tạo ra sự thay đổi mô hình mô học của nội mạc tử cung đến giai đoạn tiết, do đó được đặt tên theo sự hiện diện rõ ràng của bạch cầu eosin các sản phẩm chế tiết giàu protein trong ống tuyến. Trái ngược với giai đoạn tăng sinh, ngoài estrogen ,  giai đoạn tiết của chu kỳ kinh nguyệt được đặc trưng bởi các tác dụng tế bào của progesterone .

Nói chung, các tác dụng của progesterone có tính chất đối kháng với estrogen và có sự giảm dần nồng độ thụ thể estrogen của tế bào nội mạc tử cung. Kết quả là, trong nửa sau của chu trình, tổng hợp DNA do estrogen gây ra và sự phân bào tế bào bị đối kháng (61).

Trong pha chế tiết, các tuyến nội mạc tử cung hình thành đặc trưng dương tính với phương pháp nhuộm schiff, không bào chứa glycogen. Những không bào ban đầu xuất hiện gần hạt nhân tế bào và sau đó tiến tới ống tuyến , Các hạt nhân có thể được nhìn thấy trong phần giữa của các tế bào và cuối cùng trải qua quá trình chế tiết vào đầu tự do  (apocrine secretion) của ống tuyến, thường  vào ngày 19 hoặc 20 chu kỳ. Sau rụng trứng  ngày 6 hoặc 7, hoạt động tiết của các tuyến nói chung là tối đa, và nội mạc tử cung là tối ưu chuẩn bị cho việc cấy phôi.

 The stroma of the secretory phase remains unchanged histologically until approximately the seventh postovulatory day, when there is a progressive increase in edema.

Coincident with maximal stromal edema in the late secretory phase, the spiral arteries become clearly visible and then progressively lengthen and coil during the remainder of the secretory phase.

By around day 24, an eosinophilic-staining pattern, known as cuffing, is visible in the perivascular stroma. Eosinophilia then progresses to form islands in the stroma followed by areas of confluence. This staining pattern of the edematous stroma is termed pseudodecidual because of its similarity to the pattern that occurs in pregnancy.

Approximately 2 days before menses, there is a dramatic increase in the number of polymorphonuclear lymphocytes that migrate from the vascular system. This leukocytic infiltration heralds the collapse of the endometrial stroma and the onset of the menstrual flow.

Chất nền của giai đoạn tiết không thay đổi mô học cho đến khoảng ngày thứ bảy sau rụng trứng, khi có một sự tăng dần trong phù nề.

Trùng hợp với phù nề tối đa của chất nền trong cuối giai đoạn chế tiết , các động mạch xoắn ốc trở nên rõ ràng và sau đó dần dần kéo dài và cuộn trong phần còn lại của giai đoạn chế tiết.

Vào khoảng ngày 24, một mẫu nhuộm ưa eosin, được gọi là vòng viền, có thể nhìn thấy trong chất nền quanh mạch máu. Bạch cầu eosin sau đó tiến triển để hình thành các hòn đảo trong chất nền theo sau là khu vực hợp lưu. Mô hình nhuộm màu của chất nền phù nề này được gọi là pseudodecidual vì sự giống nhau của nó với mô hình xảy ra trong thai kỳ.

Khoảng 2 ngày trước khi kinh nguyệt, có sự gia tăng đáng kể về số lượng tế bào lympho đa hình di chuyển từ hệ thống mạch máu. Sự xâm nhập bạch cầu này báo hiệu sự sụp đổ của chất nền nội mạc tử cung và sự khởi đầu của dòng chảy kinh nguyệt.

Menses

In the absence of implantation, glandular secretion ceases and an irregular breakdown of the decidua functionalis occurs. The resultant shedding of this layer of the endometrium is termed menses. The destruction of the corpus luteum and its production of estrogen and progesterone is the presumed cause of the shedding.

With withdrawal of sex steroids, there is a profound spiral artery vascular spasm that ultimately leads to endometrial ischemia. Simultaneously, there is a breakdown of lysosomes and a release of proteolytic enzymes, which further promote local tissue destruction.

This layer of endometrium is then shed, leaving the decidua basalis as the source of subsequent endometrial growth. Prostaglandins are produced throughout the menstrual cycle and are at their highest concentration during menses (60).

Prostaglandin F2α (PGF2α) is a potent vasoconstrictor, causing further arteriolar vasospasm and endometrial ischemia. PGF2α produces myometrial contractions that decrease local uterine wall blood flow and may serve to expel physically the sloughing endometrial tissue from the uterus.

 Kinh nguyệt

Trong trường hợp không có thụ thai ,tuyến ngưng chế tiết và một sự sụp đổ bất thường của phần màng rụng chức năng xảy ra. Sự chảy ra của lớp nội mạc tử cung này được gọi là kinh nguyệt. Sự suy thoái của hoàng thể và sản xuất estrogen và progesterone của nó được cho là nguyên nhân của sự sụp đổ đó.

Với việc thiếu vắng steroid sinh dục, có một sự co thắt mạnh các mạch máu xoắn ốc  cuối cùng dẫn đến thiếu máu cục bộ nội mạc tử cung. Đồng thời, có một sự phân hủy của lysosomes và một sự giải phóng các enzyme phân giải protein, điều này thúc đẩy sự hủy hoại mô cục bộ hơn nữa.

Lớp nội mạc tử cung này sau đó được đổ ra, để lại màng rụng đáy như là nguồn gốc của sự phát triển nội mạc tử cung tiếp theo. Prostaglandin được sản xuất trong suốt chu kỳ kinh nguyệt và có nồng độ cao nhất trong lúc hành kinh(60).

Prostaglandin F2α (PGF2α) là một chất co mạch mạnh, gây co thắt động mạch xa và thiếu máu nội mạc tử cung. PGF2α tạo ra các cơn co thắt cơ tử cung làm giảm lưu lượng máu trong tử cung cục bộ và có thể phục vụ sự  trục xuất mô nội mạc tử cung từ tử cung.

  Dating the Endometrium

The changes seen in secretory endometrium relative to the LH surge were thought to allow the assessment of the “normalcy” of endometrial development. Since 1950, it was felt that by knowing when a patient ovulated, it was possible to obtain a sample of endometrium by endometrial biopsy and determine whether the state of the endometrium corresponds to the appropriate time of the cycle.

Traditional thinking held that any discrepancy of more than 2 days between chronologic and histologic date indicated a pathologic condition termed luteal phase defect; this abnormality was linked to both infertility (via implantation failure) and early pregnancy loss (63).

Evidence suggests a lack of utility for the endometrial biopsy as a diagnostic test for either infertility or early pregnancy loss (56). In a randomized, observational study of regularly cycling, fertile women, it was found that endometrial dating is far less accurate and precise than originally claimed and does not provide a valid method for the diagnosis of luteal phase defect (64).

Furthermore, a large prospective, multicenter trial sponsored by the National Institutes of Health showed that histologic dating of the endometrium does not discriminate between fertile and infertile women (65).

Thus, after half a century of using this test in the evaluation of the subfertile couple, it became clear that the endometrial biopsy has no role in the routine evaluation of infertility or early pregnancy loss.

  Dating the Endometrium

Những thay đổi được thấy trong nội mạc tử cung tiết ra liên quan đến sự gia tăng LH được cho là cho phép đánh giá sự “bình thường” của sự phát triển nội mạc tử cung. Từ năm 1950, người ta cảm thấy rằng để biết khi nào một bệnh nhân rụng trứng, có thể lấy mẫu nội mạc tử cung bằng sinh thiết nội mạc tử cung và xác định xem trạng thái nội mạc tử cung có tương ứng với thời gian thích hợp của chu kỳ hay không.

Tư duy truyền thống cho rằng bất kỳ sự khác biệt nào trong hơn 2 ngày giữa thời gian và ngày mô học cho thấy một tình trạng bệnh lý được gọi là sai số pha hoàng thể; sự bất thường này có liên quan đến cả vô sinh (qua thất bại cấy ghép) và mất thai sớm (63).

Bằng chứng cho thấy sự thiếu hữu ích khi sinh thiết nội mạc tử cung như một xét nghiệm chẩn đoán cho vô sinh hoặc mất thai sớm (56). Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, quan sát thường xuyên chu kỳ, phụ nữ có khả năng sinh sản (fertile ) , nó đã được tìm thấy rằng ngày nội mạc tử cung là ít chính xác và ít tóm lược hơn so với ban đầu tuyên bố và không cung cấp một phương pháp hợp lệ để chẩn đoán các khuyết tật giai đoạn hoàng thể (64).

Hơn nữa, một thử nghiệm đa trung tâm tiềm năng lớn do Viện Y tế Quốc gia tài trợ cho thấy rằng việc mô phỏng ngày nội mạc tử cung không phân biệt được giữa phụ nữ có khả năng sinh sản và vô sinh(infertile) (65).

Như vậy, sau nửa thế kỷ sử dụng xét nghiệm này trong đánh giá của cặp vợ chồng với khả năng sinh sản kém (subfertile), rõ ràng là sinh thiết nội mạc tử cung không có vai trò trong việc đánh giá thường xuyên vô sinh hoặc mất thai sớm.

 284