GnRH Agonists and antagonists

Cần xem bài Sinh lý sinh sản  

Đồng vận GnRH:

Cơ chế tác dụng:

Được sử dụng trên lâm sàng, GnRH agonist được sửa đổi từ các phân tử GnRh  . Việc sử dụng chúng dẫn đến một kích hoạt dai dẳng của các thụ thể GnRH, nếu như chúng tiếp xúc liên tục với GnRH . Như đã được dự đoán bởi thí nghiệm truyền GnRH liên tục, điều này dẫn đến sự ức chế tiết gonadotropin (LH và FSH).

Ban đầu của gonadotropin được tiết ra , sau đó thì bị ức chế bài tiết. Ban đầu gonadotropins tiết ra do sự dự trữ tuyến yên để đáp ứng với sự kích thích của GnRH. Nếu tiếp tục kích thích sẽ có một hiệu ứng giảm điều tiết và giảm nồng độ của các thụ thể GnRH trên tuyến yên. Kết quả là, gonadotropin giảm bài tiết và giảm sản xuất các steroid sinh dục.

Đối vân GnRH:

GnRH đối vận được sửa đổi bổ sung từ các phân tử của GnRH. Nó có tác dụng cạnh tranh với GnRH trên các thụ thể , ngăn chăn sự kích thích của GnRH và ngay lập tức tạo ra sự giảm của gonadotropin và các steroids sinh dục.

Trên lâm sàng các tác dụng của GnRH đối vận được quan sát thấy sau 24-72h (Tức là tác dụng nhanh hơn GnRH đồng vận) .

Không chỉ có tác dụng ngăn chặn kích thích của GnRh , mà còn có tác dụng giảm sản xuất các thụ thể của GnRH, và góp phần vào sự mất các hoạt động của gonadotropin.

Cấu trúc – đồng vận và đối vận

Là một hoocmon peptide, GnRH bị thoái hóa bởi sự phân tách enzym liên kết giữa các axit amin của nó. Sự thay đổi cấu trúc dược lý GnRH đã dẫn đến việc tạo ra các chất đồng vận và chất đối vận (Hình 7.4). Các vị trí chính của sự phân cắt enzym nằm giữa các axit amin 5 và 6, 6 và 7, và 9 và 10.

Sự thay thế vị trí amino acid-6  glycine bằng một amino axit large bulky làm cho sự phân hủy trở nên khó khăn hơn và tạo ra một dạng GnRH với thời gian bán hủy tương đối dài.

Sự thay thế tại điểm carboxyl cuối tạo ra một dạng GnRH với ái tính receptor tăng lên. Kết quả là ái lực cao và suy thoái chậm tạo ra một phân tử bắt chước tiếp xúc liên tục với GnRH bản xứ (20).

Vì vậy các chất đồng vận GnRH được sử dụng rộng rãi để điều trị những rối loạn phụ thuộc vào hoocmon buồng trứng (21). Chúng được sử dụng để kiểm soát các chu kỳ rụng trứng và điều trị sớm dậy thì sớm, cường năng suất của buồng trứng (ovarian hyperandrogenism), u xơ tử cung, lạc nội mạc tử cung và ung thư phụ thuộc hormon.

Việc tạo ra các chất đối vận GnRH khó khăn hơn vì cần có một phân tử để duy trì khả năng cạch tranh với chủ vận nhưng lại không kích hoạt thụ thể giống như chủ vận.

Những nỗ lực sớm liên quan đến việc sửa đổi các axit amin 1 và 2, cũng như những cải tiến trước đây được sử dụng cho các chất chủ vận. Các thuốc đối kháng thương mại có các điều chỉnh cấu trúc ở các axit amin 1, 2, 3, 6, 8 và 10. Phổ điều trị dự kiến cũng tương tự như các chất chủ vận GnRH, nhưng với sự khởi phát nhanh hơn.

Nonpeptide, cấu trúc phân tử nhỏ có ái lực cao đối với thụ thể GnRH đã được phát triển (25). Các hợp chất này đã chứng minh khả năng ức chế trục sinh sản bằng cách dùng liều bằng cách uống, không giống như phương pháp tiếp cận ngoài đường tiêu hóa được yêu cầu với các chất tương tự peptide truyền thống (26). Điều tra có thể làm sáng tỏ vai trò điều trị mở rộng cho những thuốc đối kháng này.

Xem thêm bài GnRH đồng vận và đối vận trong điều trị U Xơ Tử cung