Giai đoạn 2 của quá trình sinh đẻ

Phase 2 of Parturition: Preparation for Labor
To prepare for labor, the myometrial tranquility of phase 1 of parturition must be suspended—socalled uterine awakening or activation. This phase 2 is a progression of uterine changes during the last 6 to 8 weeks of pregnancy. Importantly, shifting events associated with phase 2 can cause either preterm or delayed labor.
Giai đoạn 2 của quá trình sinh đẻ: Chuẩn bị cho chuyển dạ
Để chuẩn bị cho chuyển dạ, sự trơ của cơ trơn trong giai đoạn 1 của quá trình sinh đẻ phải được đình chỉ-cái gọi là thức tỉnh tử cung hoặc kích hoạt. Giai đoạn 2 là một sự tiến triển của những thay đổi trong tử cung trong 6-8 tuần  cuối của thai kỳ. Quan trọng hơn, các sự kiện liên quan đến giai đoạn 2 có thể là nguyên nhân của việc chuyển dạ sớm hay muộn.

 Myometrial Changes

Phase 2 myometrial changes prepare it for labor contractions. This shift probably results from alterations in the expression of key proteins that control contractility. These contraction-associated proteins (CAPs) include the oxytocin receptor, prostaglandin F receptor, and connexin 43 (Smith, 2007). Thus, myometrial oxytocin receptors markedly increase along with increased numbers and surface areas of gap junction proteins such as connexin 43. Together, these lead to increased uterine irritability and responsiveness to uterotonins—agents that stimulate contractions.

 Thay đổi trong cơ tử cung

Giai đoạn 2 thay đổi trong cơ trơn tử cung chuẩn bị cho cơn co chuyển dạ. Sự thay đổi này có thể là kết quả từ sự thay đổi trong hiện diện của protein chủ chốt kiểm soát sự co bóp. Những protein liên quan đến cơn co (CAPs) bao gồm các thụ thể oxytocin, thụ thể prostaglandin F, và connexin 43 (Smith, 2007). Như vậy, các thụ thể oxytocin trong cơ tăng lên rõ rệt cùng với sự gia tăng số lượng và diện tích bề mặt của protein cũng như connexin 43. Cùng với nhau, những dẫn đến tăng kích thích tử cung và đáp ứng với uterotonins—agents là những thứ kích thích co thắt.

 Another critical change in phase 2 is formation of the lower uterine segment from the isthmus. With this development, the fetal head often descends to or even through the pelvic inlet—so-called lightening. The abdomen commonly undergoes a shape change, sometimes described by women as “the baby dropped.” It is also likely that the lower segment myometrium is unique from that in the upper uterine segment, resulting in distinct roles for each during labor. This is supported by baboon studies that demonstrate differential expression of prostaglandin receptors within myometrial regions. There are also human studies that report an expression gradient of oxytocin receptors, with greater expression in fundal myometrial cells (Fuchs, 1984; Havelock, 2005; Smith, 2001)  Một thay đổi quan trọng trong giai đoạn 2 là hình thành đoạn dưới tử cung từ eo tử cung. Với sự phát triển này, đầu của thai nhi thường đi xuống hoặc thậm chí xuyên qua eo trên cái gọi là lọt(lightening). Bụng thường trải qua một sự thay đổi hình dạng, đôi khi được mô tả bởi phụ nữ là “sổ con”. Nó cũng có khả năng là phân vùng cơ tử cung ở vùng thấp hơn từ tử cung phía trên, dẫn đến vai trò riêng biệt cho mỗi vùng khi chuyển dạ. Điều này được hỗ trợ bởi các nghiên cứu trên khỉ đầu chó chứng minh những biểu hiện khác biệt của các vùng cơ tử cung với thụ thể  prostaglandin. Ngoài ra các nghiên cứu trên con người báo cáo một sự hiện diện nồng độ của thụ thể oxytocin, với hiện diện nhiều hơn trong các tế bào cơ tử cung ở đáy (Fuchs, 1984; Havelock, 2005; Smith, 2001)

 Cervical Ripening During Phase 2

Before contractions begin, the cervix must undergo more extensive remodeling. This eventually results in cervical yielding and dilatation upon initiation of forceful uterine contractions. Cervical modifications during this second phase principally involve connective tissue changes—so-called cervical ripening. The transition from the softening to the ripening phase begins weeks or days before onset of contractions. During this transformation, the total amount and composition of proteoglycans and glycosaminoglycans within the matrix are altered. Many of the processes that aid cervical remodeling are controlled by the same hormones regulating uterine function. That said, the molecular events of each are varied because of differences in cellular composition and physiological requirements. The uterine corpus is predominantly smooth muscle, whereas the cervix is primarily connective tissue. Cellular components of the cervix include fibroblasts, epithelia, and few smooth muscle cells.

 Làm chín cổ tử cung suốt giai đoạn 2

Trước khi bắt đầu co thắt, cổ tử cung phải trải qua tu sửa mở rộng hơn. Điều này cuối cùng dẫn đến cổ tử cung giãn nở và mềm để khi bắt đầu các cơn co tử cung mạnh mẽ. Sửa đổi thư cổ tử cung trong giai đoạn thứ hai này chủ yếu liên quan đến việc thay đổi mô liên kết, cái gọi là chín muồi cổ tử cung. Việc chuyển đổi từ mềm đến giai đoạn chín bắt đầu vài tuần hay vài ngày trước khi khởi phát của cơn co tử cung. Trong thời gian chuyển đổi này, tổng số lượng và thành phần của proteoglycans và glycosaminoglycans trong ma trận ngoại bào là thay đổi. Nhiều trong số các quá trình hỗ trợ tu sửa cổ tử cung được điều khiển bởi các hormone tương tự điều tiết chức năng của tử cung. Điều đó nói rằng, những sự kiện phân tử rất đa dạng vì sự khác biệt trong thành phần của tế bào và các yêu cầu sinh lý. Thân tử cung chủ yếu là cơ trơn, trong khi cổ tử cung chủ yếu là mô liên kết. Thành phần tế bào của cổ tử cung bao gồm các nguyên bào sợi, biểu mô, và vài tế bào cơ trơn.

Endocervical Epithelia

During pregnancy, endocervical epithelial cells proliferate such that endocervical glands occupy a significant percentage of cervical mass. The endocervical canal is lined with mucus-secreting columnar and stratified squamous epithelia, which protect against microbial invasion. Mucosal epithelia function as sentinels for antigens by expressing Toll-like receptors that recognize pathogens. In addition, epithelia respond in ways that lead to bacterial and viral killing. For this, the epithelia express antimicrobial peptides and protease inhibitors and signal to underlying immune cells when a pathogenic challenge exceeds their protective capacity (Wira, 2005).

 Biểu mô tuyến cổ tử cung

Trong khi mang thai, các tế bào biểu mô tuyến cổ sinh sôi nảy nở như vậy và chiếm một tỷ lệ đáng kể của khối lượng cổ tử cung. Các kênh tuyến cổ được lót bằng cột chất nhầy tiết ra và biểu mô vảy phân tầng, trong đó bảo vệ chống lại sự xâm nhập của vi sinh vật. Chức năng biểu mô niêm mạc là bộc lộ các Toll-like receptor nhận ra tác nhân gây bệnh. Ngoài ra, biểu mô đáp ứng theo những cách mà dẫn đến giết chết vi khuẩn và virus. Đối với điều này, các biểu mô thể hiện peptide kháng khuẩn và các chất ức chế protease đồng thời báo hiệu cho các tế bào miễn dịch cơ bản khi một tác nhân gây bệnh vượt quá khả năng phòng hộ của nó (Wira, 2005).

 In mice, studies suggest that cervical epithelia may also aid cervical remodeling by regulating tissue hydration and maintenance of barrier function. Hydration may be regulated by expression of aquaporins—water channel proteins. Maintenance of barrier function and paracellular transport of ion and solutes is regulated by tight junction proteins, such as claudins 1 and 2 (Anderson, 2006; Timmons, 2007). In the human cervical and vaginal mucosal epithelia, junctional proteins are also reported to be expressed (Blaskewicz, 2011).  Ở chuột, các nghiên cứu cho thấy rằng biểu mô cổ tử cung cũng có thể hỗ trợ quá trình tu sửa cổ tử cung bằng cách điều tiết mô hydrat hóa và duy trì chức năng hàng rào. Hydration thể được quy định bởi biểu hiện của protein kênh aquaporins nước. Duy trì chức năng hàng rào và vận chuyển paracellular các ion và các chất hoà tan được quy định bởi các protein nối , chẳng hạn như claudins 1 và 2 (Anderson, 2006; Timmons, 2007). Ở cổ tử cung và tuyến biểu mô niêm mạc của con người, protein junctional cũng có hiện diện (Blaskewicz, 2011).

 Cervical Connective Tissue

Collagen. The cervix is an extracellular matrix-rich tissue. Constituents of the matrix include type I, III, and IV collagen, glycosaminoglycans, matricellular proteins, proteoglycans, and elastin. Of these, collagen is largely responsible for structural disposition of the cervix. Collagen is the most abundant mammalian protein and has a complex biosynthesis pathway that includes at least six enzymes and chaperones to accomplish maturation. Each collagen molecule is composed of three alpha chains, which wind around each other to form procollagen. Multiple collagen triple-helical molecules are cross-linked to one another by the actions of lysyl oxidase to form fibrils. Collagen fibrils interact with small proteoglycans such as decorin or biglycan, as well as matricellular proteins such as thrombospondin 2. These interactions determine fibril size, packing, and organization (Fig. 21-3). This ensures that collagen fibrils are of uniform diameter and are packed together in a regular and highly organized pattern (Canty, 2005)

 Mô liên kết ở cổ tử cung

Collagen. Cổ tử cung là một mô ma trận giàu ngoại bào. Các thành phần của ma trận bao gồm loại I, III, và IV collagen, glycosaminoglycans, protein matricellular, proteoglycans và elastin. Trong số này, collagen là chủ yếu chịu trách nhiệm tạo ra cấu trúc của cổ tử cung. Collagen là một loại protein động vật có vú có nhiều nhất và có một con đường sinh tổng hợp phức tạp bao gồm ít nhất sáu enzyme và giám sát đi kèm để thực sự trưởng thành. Mỗi phân tử collagen gồm ba chuỗi alpha, vòng xung quanh nhau để tạo thành procollagen. Nhiều phân tử ba xoắn collagen được liên kết ngang với nhau bởi những hoạt động của lysyl oxidase để tạo thành sợi. sợi Collagen tương tác với các small proteoglycans như decorin hoặc biglycan, cũng như các protein matricellular như thrombospondin 2. Những tương tác này xác định kích thước sợi nhỏ, đóng gói, và tổ chức (Hình. 21-3). Điều này đảm bảo rằng các sợi collagen có đường kính đồng nhất và được đóng gói cùng nhau trong một mô hình thường xuyên và tổ chức cao (Canty, 2005)

 collagen fiber
 FIGURE 21-3 Fibrillar collagen synthesis and organization. Collagen fibrils are assembled into collagen fibers. Fibril size and packing are regulated in part by small proteoglycans such as decorin that bind collagen. Before cervical ripening, fibril size is uniform, and fibrils are well packed and organized. During cervical ripening, fibril size is less uniform, and spacing between collagen fibrils and fibers is increased and disorganized.  Hình 21-3 Tổng hợp và tổ chức sợi collagen fibrillar .Những sợi Collagen fibril được lắp ráp thành các đoạn collagen fibers. Kích thước và khuôn mẫu của fibril được quy định một phần bởi small proteoglycans như decorin ràng buộc collagen. Trước khi làm chín cổ tử cung, kích thước sợi fibril đồng đều, được đóng gói tốt và có tổ chức. Trong khi cổ tử cung chín muồi, kích thước sợi fibril là không đều, và khoảng cách giữa các sợi collagen fibril và fiber được tăng lên và vô tổ chức.
 During cervical ripening, collagen fibril diameter is increased, and there is increased spacing between fibrils. These changes may result in part from accumulation of poorly cross-linked collagen and reduced expression of matricellular proteins. Dispersion of collagen fibrils leads to a loss of tissue integrity and increased tissue compliance. Matrix metalloproteases (MMPs) are proteases capable of degrading extracellular matrix proteins. Of these, collagenase members of the MMP family degrade collagen. Some studies support a role of MMPs in cervical ripening. But, others suggest that the biomechanical changes are not consistent solely with collagenase activation and loss of collagen. For example, Buhmschi and colleagues (2004) performed tissue biomechanical studies in the rat and suggest that ripening correlates with changes in the three-dimensional structure of collagen rather than its degradation by collagenases. Moreover, mouse and human studies document no changes in collagen content between nonpregnancy and term pregnancy (Akins, 2011; Myers, 2008; Read, 2007).  Trong chín cổ tử cung, đường kính sợi collagen fibril được tăng lên, tăng khoảng cách giữa các sợi. Những thay đổi này có thể dẫn đến một phần từ tích lũy kém collagen liên kết cross-linked và giảm sự xuất hiện của protein ngoại bào. Phân tán của các sợi collagen dẫn đến mất tính toàn vẹn mô và tăng phù mô. Matrix metalloproteases  (MMPs) là protease có khả năng phân hủy các protein ngoại bào. Trong số này, các thành viên collagenase của gia đình MMP  làm suy giảm collagen. Một số nghiên cứu vai trò hỗ trợ  của MMPs trong quá trình chín của cổ tử cung. Nhưng, những người khác cho rằng những thay đổi sinh học không phù hợp giữa kích hoạt collagenase và mất collagen. Ví dụ, Buhmschi và các cộng sự (2004) thực hiện nghiên cứu sinh học mô ở chuột và thấy rằng sự muồi chín tương quan với những thay đổi trong cấu trúc ba chiều của collagen hơn là sự suy thoái của nó bởi collagenases. Hơn nữa, tài liệu nghiên cứu chuột và  con người không có thay đổi trong nội dung collagen giữa không mang thai và mang thai (Akins, 2011; Myers, 2008; Đọc, 2007).
 Thus, it is likely that dynamic changes in collagen structure rather than collagen content may regulate remodeling. This point is well illustrated in specialized microscopy images of mouse and human cervical collagen (Zhang, 2012). In further support, polymorphisms or mutations in genes required for collagen assembly are associated with an increased incidence of cervical insufficiency (Anum, 2009; Paternoster, 1998; Rahman, 2003; Warren, 2007).  Như vậy, có khả năng là các thay đổi năng động trong cấu trúc collagen hơn là nội dung collagen dẫn đền điều chỉnh tu sửa. Điểm này cũng được minh họa trong hình ảnh kính hiển vi chuyên ngành của chuột và collagen cổ tử cung ở người (Zhang, 2012). Để hỗ trợ thêm, đa hình hoặc đột biến ở gen lắp ráp collagen có liên quan với tăng tỷ lệ suy cổ tử cung (Anum, 2009; Paternoster, 1998; Rahman, 2003; Warren, 2007).
 Glycosaminoglycans (GAGs). These are high-molecular-weight polysaccharides that complex with proteins to form proteoglycans. One glycosaminoglycan is hyaluronan (HA), a carbohydrate polymer whose synthesis is carried out by hyaluronan synthase isoenzymes. Expression of these enzymes is increased in the cervix during ripening (Akgul, 2012; Osmers, 1993; Straach, 2005). The functions of hyaluronans are dependent on size, and the breakdown of large- to small-molecular-weight molecules is carried out by a family of hyaluronidase enzymes. Hyaluronidase genes are expressed in both the mouse and human cervix, and increased hyaluronidase activity is reported in the mouse cervix at term (Akgul, 2012). Large-molecular-weight HA predominates in the mouse cervix during ripening and has a dynamic role to increase viscoelasticity and matrix disorganization. Low-molecular-weight HA has proinflammatory properties, and studies in mice and women reveal increased concentrations during labor and in the puerperium (Akgul, 2012; Ruscheinsky, 2008). The importance of regulated changes in HA size during cervical ripening and dilatation is supported by a study reporting hyaluronidase administration to the cervix for ripening in term pregnant women (Spallicci, 2007). Activation of intracellular signaling cascades and other biological functions requires interactions with cellassociated HA-binding proteins such as versican (Ruscheinsky, 2008).  Glycosaminoglycans (GAGs). Đây là những polysaccharides trọng lượng phân tử cao, phức hợp với protein để tạo thành proteoglycans. Một glycosaminoglycan là hyaluronan (HA), một loại polymer carbohydrate có tổng hợp được thực hiện bởi hyaluronan synthase isoenzymes  . Biểu hiện của enzyme được tăng lên trong cổ tử cung trong quá trình chín (Akgul, 2012; Osmers năm 1993; Straach, 2005). Các chức năng của hyaluronans phụ thuộc vào kích thước, và các biến đổi phân tử trọng lượng lớn được thực hiện bởi một gia đình của hyaluronidase enzymes. Gen hyaluronidase được thể hiện ở cả chuột và cổ tử cung của con người, và tăng hoạt động hyaluronidase được báo cáo trong cổ tử cung chuột  (Akgul, 2012). HA trọng lượng phân tử lớn chiếm ưu thế trong cổ tử cung chuột trong quá trình chín và có một vai trò năng động để tăng độ nhớt cùng tính đàn hồi và ma trận vô tổ chức. HA trọng lượng phân tử thấp có tính chất tiền viêm, và các nghiên cứu ở chuột và người phụ nữ cho thấy chất này gia tăng nồng độ trong chuyển dạ và trong hậu sản (Akgul, 2012; Ruscheinsky, 2008). Tầm quan trọng của những thay đổi quy định về kích thước HA trong chín cổ tử cung và sự giãn nở được hỗ trợ bởi sự điều khiển của hyaluronidase để cổ tử cung chín muồi ở phụ nữ mang thai (Spallicci, 2007). Kích hoạt các thác tín hiệu nội bào và chức năng sinh học khác cần sự tương tác với các protein HA-ràng buộc cellassociated như versican (Ruscheinsky, 2008).
 Proteoglycans. These glycoproteins are composed of a protein core and GAG chains. Changes in the amount of core protein or in the number, length, or degree of sulfation of GAG chains can influence proteoglycan function. Although not well-defined, changes in proteoglycan composition are thought to accompany cervical ripening. At least three small leucine-rich proteoglycans are expressed in the cervix—decorin, biglycan, and fibromodulin (Westergren-Thorsson, 1998). In other connective tissues, decorin and other family members interact with collagen and influence the packing and order of collagen fibrils (Ameye, 2002). Collagen fibrils are rearranged in the skin of decorin-deficient mice and result in collagen fibers that are weakened, shortened, and disorganized (see Fig. 21-3). In addition to the cervix, these proteoglycans are expressed in the fetal membranes and uterus. Changes in expression levels may regulate fetal membrane tensile strength and uterine function (Meiner, 2007; Wu, 2012)  Proteoglycan. Những glycoprotein được bao bởi một lõi protein và các chuỗi GAG. Những thay đổi về số lượng protein lõi hoặc về số lượng, chiều dài, hoặc mức độ sulfat của chuỗi GAG có thể ảnh hưởng đến chức năng proteoglycan. Mặc dù không được xác định rõ, những thay đổi trong thành phần proteoglycan được cho là để đi cùng với quá trình chín muồi của cổ tử cung. Ít nhất ba proteoglycans leucine giàu nhỏ được thể hiện ở cổ tử cung-decorin, biglycan, và fibromodulin (Westergren-Thorsson, 1998). Trong các mô liên kết khác, decorin và các thành viên khác trong gia đình tương tác với collagen và ảnh hưởng đến việc đóng gói và thứ tự của các sợi collagen (Ameye, 2002). sợi Collagen được sắp xếp lại trong da của chuột decorin thiếu và kết quả là các sợi collagen bị suy nhược, rút ngắn, và disorganized (xem hình. 21-3). Ngoài các cổ tử cung, các proteoglycan được thể hiện trong các màng thai và tử cung. Những thay đổi trong mức độ biểu hiện có thể điều chỉnh cường độ kéo màng bào thai và chức năng của tử cung (Meiner, 2007; Wu, 2012)
 Inflammatory Changes. The marked changes within the extracellular matrix during cervical ripening in phase 2 are accompanied by stromal invasion with inflammatory cells. This has led to a model in which cervical ripening is considered an inflammatory process. As such, cervical chemoattractants attract inflammatory cells, which in turn release proteases that may aid degradation of collagen and other matrix components. In phase 3 or 4 of parturition, there is increased cervical expression of chemokines and collagenase/protease activity. It was assumed that processes regulating phases 3 and 4 of dilation and postpartum recovery of the cervix were similar to those in phase 2 of cervical ripening (Bokström, 1997; Osman, 2003; Sennström, 2000; Young, 2002). This has been challenged by observations from both human and animal studies. Sakamoto and associates (2004, 2005) found no correlation between the degree of clinical cervical ripening and the tissue concentrations of cervical neutrophil-chemoattractant interleukin 8 (IL-8). Microarray studies comparing gene expression patterns at term before and after cervical ripening report little increase in expression of proinflammatory genes. In contrast, there is a robust increase in proinflammatory and immunosuppressive genes in the cervix after delivery compared with during cervical ripening(Bollapragada, 2009; Hassan, 2006, 2009).  Thay đổi viêm. Những marked thay đổi trong ma trận ngoại bào trong quá trình chín của cổ tử cung ở giai đoạn 2 được đi kèm với mô đệm xâm lược với các tế bào viêm. Điều này đã dẫn đến một mô hình trong đó sự chín muồi cổ tử cung được xem là một quá trình viêm. Như vậy, cổ tử cung chemoattractants thu hút các tế bào viêm, do đó protease lần lượt phát hành có thể hỗ trợ sự suy thoái của collagen và các thành phần ma trận khác. Trong giai đoạn 3 hoặc 4 của quá trình sinh đẻ,  cổ tử cung có tăng hiện diện của các chemokine và hoạt động collagenase / protease. Nó được cho rằng quá trình điều chỉnh giai đoạn 3 và 4 của sự giãn nở và phục hồi sau sinh của cổ tử cung cũng tương tự như những người trong giai đoạn 2 của cổ tử cung chín (Bokström, 1997; Osman, 2003; Sennström, 2000; Young, 2002). Điều này đã bị thách thức bởi những quan sát từ cả hai nghiên cứu con người và động vật. Sakamoto và cộng sự (2004, 2005) cho thấy không có sự tương quan giữa mức độ chín cổ tử cung lâm sàng và nồng độ tế bào của cổ tử cung bạch cầu trung tính-chemoattractant interleukin 8 (IL-8). nghiên cứu Microarray so sánh mô hình biểu hiện gen ở trước và sau chín cổ tử cung báo cáo ít tăng trong biểu hiện của gen tiền viêm. Ngược lại, có một sự gia tăng mạnh mẽ trong tiền viêm và gen ức chế miễn dịch ở cổ tử cung sau khi sinh so với trong quá trình chín của cổ tử cung (Bollapragada, 2009; Hassan, 2006, 2009).

 Induction and Prevention of Cervical Ripening

There are no therapies to prevent premature cervical ripening. Cervical cerclage is used to circumvent cervical insufficiency, although success appears limited (Owen, 2012). In contrast, treatment to promote cervical ripening for labor induction includes direct application of prostaglandins E2 (PGE2) and F2α (PGF2α). Prostaglandins likely modify extracellular matrix structure to aid ripening. Although the role of prostaglandins in the normal physiology of cervical ripening remains unclear, this property is useful clinically to assist labor induction (Chap. 26, p. 526). In some nonhuman species, the cascades of events that allow cervical ripening are induced by decreasing serum progesterone concentrations. And in humans, administration of progesterone antagonists causes cervical ripening. As discussed later, humans may have developed unique mechanisms to localize decreases in progesterone action in the cervix and myometrium.

 Cảm ứng và phòng ngừa làm chín cổ tử cung

Không có phương pháp điều trị để ngăn chặn quá trình chín cổ tử cung sớm. khâu cổ tử cung được sử dụng để phá vỡ suy cổ tử cung, mặc dù thành công xuất hiện giới hạn (Owen, 2012). Ngược lại, điều trị để thúc đẩy quá trình chín cổ tử cung cho cảm ứng lao động bao gồm các ứng dụng trực tiếp của prostaglandin E2 (PGE2) và F2α (PGF2α). Prostaglandin có khả năng thay đổi cấu trúc ma trận ngoại bào để hỗ trợ cho chín. Mặc dù vai trò của prostaglandin trong sinh lý bình thường của quá trình chín cổ tử cung vẫn chưa rõ ràng, khách sạn này là hữu ích lâm sàng để hỗ trợ khởi phát chuyển dạ (Chap. 26, tr. 526). Ở một số loài không phải người, thác các sự kiện cho phép làm chín cổ tử cung được gây ra bằng cách giảm nồng độ progesterone huyết thanh. Và trong con người, quản lý của các chất đối kháng progesterone gây chín cổ tử cung. Như đã thảo luận sau đó, con người có thể phát triển các cơ chế độc đáo để bản địa hoá giảm trong hành động progesterone ở cổ tử cung và myometrium.