Berek & Novak’s Gynecology

Section I Principles of Practice 

Chapter 1: Initial Assessment and Communication
Jonathan S. Berek
Paula J. Adams Hillard
Chapter 2: Principles of Patient Care
Joanna M. Cain
Chapter 3: Safety and Quality
John P. Keats
Joseph C. Gambone
Chapter 4: Clinical Research
Maureen G. Phipps
Daniel W. Cramer

Mục I Nguyên tắc Thực hành

Chương 1: Đánh giá ban đầu và Tiếp cận
Jonathan S. Berek
Paula J. Adams Hillard
Chương 2: Nguyên tắc chăm sóc bệnh nhân
Joanna M. Cain
Chương 3: An toàn và chất lượng
John P. Keats
Joseph C. Gambone
Chương 4: Nghiên cứu lâm sàng
Maureen G. Phipps
Daniel W. Cramer

Section II Basic Principles

Chapter 5: Anatomy and Embryology
Eric R. Sokol
Rene Genadry
Jean R. Anderson
Chapter 6: Molecular Biology and Genetics
Oliver Dorigo
Otoniel Martínez-Maza
Jonathan S. Berek
Chapter 7: Reproductive Physiology
David L. Olive
Steven F. Palter

Phần II Nguyên tắc cơ bản

Chương 5: Giải phẫu và Phôi
Eric R. Sokol
Rene Genadry
Jean R. Anderson
Chương 6: Sinh học phân tử và Di truyền học
Oliver Dorigo
Otoniel Martínez-Maza
Jonathan S. Berek
Chương 7: Sinh lý sinh sản
David L. Olive
Steven F. Palter

Section III Preventive and Primary Care

Chapter 8: Preventive Health Care and Screening
Paula J. Adams Hillard
Chapter 9: Primary Care
Sharon T. Phelan
Thomas E. Nolan
Chapter 10: Family Planning
Phillip G. Stubblefield
Danielle M. Roncari
Chapter 11: Sexuality, Sexual Dysfunction, and Sexual Assault
Rosemary Basson
David A. Baram
Chapter 12: Common Psychiatric Problems
Nada Logan Stotland
Chapter 13: Complementary Therapy
Tracy W. Gaudet

Phần III Chăm sóc ban đầu và dự phòng

Chương 8: Dự phòng và sàng lọc
Paula J. Adams Hillard
Chương 9: Chăm Sóc ban đầu
Sharon T. Phelan
Thomas E. Nolan
Chương 10: Kế hoạch hóa gia đình
Phillip G. Stubblefield
Danielle M. Roncari
Chương 11: Tình dục, Rối loạn sinh dục, và bạo hành
Rosemary Basson
David A. Baram
Chương 12: Vấn đề tâm lý phổ biến
Nada Logan Stotland
Chương 13: Điều trị bổ xung
Tracy W. Gaudet

Section IV General Gynecology

Chapter 14: Benign Diseases of the Female Reproductive Tract
Paula J. Adams Hillard
Chapter 15: Uterine Fibroids
William H. Parker
Chapter 16: Pelvic Pain and Dysmenorrhea
Andrea J. Rapkin
Leena Nathan
Chapter 17: Endometriosis
Thomas M. D’Hooghe
Chapter 18: Genitourinary Infections and Sexually Transmitted Diseases
David E. Soper
Chapter 19: Intraepithelial Disease of the Cervix, Vagina, and Vulva
Francisco Garcia
Kenneth D. Hatch
Jonathan S. Berek
Chapter 20: Early Pregnancy Loss and Ectopic Pregnancy
Amy J. Voedisch
Carrie E. Frederick
Antonia F. Nicosia
Thomas G. Stovall
Chapter 21: Benign Breast Disease
Camelia A. Lawrence
Baiba J. Grube
Armando E. Giuliano

Mục IV Phụ khoa tổng quát

Chương 14: Bệnh lành tính của phụ nữ độ tuổi sinh sản
Paula J. Adams Hillard
Chương 15: U xơ tử cung
William H. Parker
Chương 16: Đau vùng chậu và Đau bụng kinh
Andrea J. Rapkin
Leena Nathan
Chương 17: Lạc nội mạc tử cung
Thomas M. D’Hooghe
Chương 18: Nhiễm trùng niệu-sinh dục và các bệnh lây truyền qua đường tình dục
David E. Soper
Chương 19: Bệnh biểu mô  Cổ Tử Cung, âm đạo,và âm hộ
Francisco Garcia
Kenneth D. Hatch
Jonathan S. Berek
Chương 20: Thai nghén thất bại sớm và ngoài tử cung thai
Amy J. Voedisch
Carrie E. Frederick
Antonia F. Nicosia
Thomas G. Stovall
Chương 21: Bệnh vú lành tính
Camelia A. Lawrence
Baiba J. Grube
Armando E. Giuliano

 Section V Operative Gynecology

Chapter 22: Preoperative Evaluation and Postoperative Management
Daniel L. Clarke-Pearson
Emily Ko
Lisa Abaid
Kevin Schuler
Chapter 23: Gynecologic Endoscopy
Malcolm G. Munro
Andrew I. Brill
William H. Parker
Chapter 24: Hysterectomy
Tommaso Falcone
Thomas G. Stovall
Chapter 25: Robotic Operations
Javier F. Magrina

 Phần V Phẫu thuật Phụ khoa

Chương 22: Đánh giá trước phẫu thuật và quản lý sau phẫu thuật
Daniel L. Clarke-Pearson
Emily Ko
Lisa Abaid
Kevin Schuler
Chương 23: Nội soi phụ khoa
Malcolm G. Munro
Andrew I. Brill
William H. Parker
Chương 24: Phẫu thuật cắt tử cung
Tommaso Falcone
Thomas G. Stovall
Chương 25: Robot trong phẫu thuật
Javier F. Magrina

Section VI Urogynecology and Pelvic Reconstructive Surgery

Chapter 26: Lower Urinary Tract Disorders
Shawn A. Menefee
Ingrid Nygaard
Chapter 27: Pelvic Organ Prolapse
Jonathan L. Gleason
Holly E. Richter
R. Edward Varner
Chapter 28: Anorectal Dysfunction
Robert E. Gutman
Geoffrey W. Cundiff

 Phần VI Niệu sinh dục và Phẫu thuật Tạo hình vùng chậu

Chương 26: Rối loạn đường tiết niệu dưới
Shawn A. Menefee
Ingrid Nygaard
Chương 27: Sa tạng chậu
Jonathan L. Gleason
Holly E. Richter
R. Edward Varner
Chương 28: Rối loạn hậu môn trực tràng
Robert E. Gutman
Geoffrey W. Cundiff

Section VII Reproductive Endocrinology

Chapter 29: Puberty
Robert W. Rebar
Arasen A. V. Paupoo
Chapter 30: Amenorrhea
Valerie L. Baker
Wendy J. Schillings
Howard D. McClamrock
Chapter 31: Endocrine Disorders
Oumar Kuzbari
Jessie Dorais
C. Matthew Peterson
Chapter 32: Infertility and Assisted Reproductive Technology
Mira Aubuchon
Richard O. Burney
Danny J. Schust
Mylene W.M. Yao
Chapter 33: Recurrent Pregnancy Loss
Ruth B. Lathi
Danny J. Schust
Chapter 34: Menopause
Jan L. Shifren
Isaac Schiff

Section VIII Gynecologic Oncology

Chapter 35: Uterine Cancer
Sean C. Dowdy
Andrea Mariani
John R. Lurain
Chapter 36: Cervical and Vaginal Cancer
Caela Miller
John C. Elkas
Chapter 37: Ovarian, Fallopian Tube, and Peritoneal Cancer
Jonathan S. Berek
Teri A. Longacre
Michael Friedlander
Chapter 38: Vulvar Cancer
Christine H. Holschneider
Jonathan S. Berek
Chapter 39: Gestational Trophoblastic Disease
Ross S. Berkowitz
Donald P. Goldstein
Chapter 40: Breast Cancer
Junko Ozao-Choy
Armando E. Giuliano

Phần VII Nội tiết sinh sản

Chương 29: Tuổi dậy thì
Robert W. Rebar
Arasen A. V. Paupoo
Chương 30: Vô kinh
Valerie L. Baker
Wendy J. Schillings
Howard D. McClamrock
Chương 31: Rối loạn nội tiết
Oumar Kuzbari
Jessie Dorais
C. Matthew Peterson
Chương 32: Vô sinh và hỗ trợ công nghệ sinh sản
Mira Aubuchon
Richard O. Burney
Danny J. Schust
Mylene W.M. Yao
Chương 33: Mất thai định kỳ
Ruth B. lathi
Danny J. Schust
Chương 34: Mãn kinh
Jan L. Shifren
Isaac Schiff

Phần VIII  Ung thư phụ khoa học

Chương 35: Ung thư tử cung
Sean C. không lịch sự
Andrea Mariani
John R. Lurain
Chương 36:Ung thư cổ tử cung và âm đạo
Caela Miller
John C. Elkas
Chương 37:Ung thư buồng trứng, ống dẫn trứng và  phúc mạc
Jonathan S. Berek
Teri A. Longacre
Michael Friedlander
Chương 38: Ung thư âm hộ
Christine H. Holschneider
Jonathan S. Berek
Chương 39: Thai lá nuôi bệnh
Ross S. Berkowitz
Donald P. Goldstein
Chương 40: Ung thư vú
Junko Ozao-Choy
Armando E. Giuliano

Bệnh lành tính của phụ nữ độ tuổi sinh sản

Bệnh lành tính của phụ nữ độ tuổi sinh sản có khác nhau theo các lứa tuổi , trong chương này viết theo các bài sau :

– Nhóm tuổi trước dậy thì

– Nhóm thanh thiếu niên

– Nhóm tuổi sinh sản:

– Nhóm tuổi sau mãn kinh

The causes of abnormal bleeding vary by age, with anovulatory bleeding most likely in adolescents and perimenopausal women. Các nguyên nhân gây chảy máu bất thường khác nhau tùy theo độ tuổi, với chảy máu ở chu kỳ không phóng noãn gặp nhiều trong thanh thiếu niên và phụ nữ tiền mãn kinh.
Pelvic masses in adolescents are most commonly functional or benign neoplastic ovarian masses, whereas the risks of malignant ovarian tumors increase with age. Khối u vùng chậu ở thanh thiếu niên thường là chức năng hoặc khối u buồng trứng tăng sinh lành tính, trong khi những nguy cơ của các khối u buồng trứng ác tính tăng theo độ tuổi.
Although pelvic ultrasonography is an excellent technique for imaging pelvic masses and ultrasonographic characteristics may suggest reassuring characteristics of an ovarian mass, the possibility of malignancy must be kept in mind. Mặc dù siêu âm vùng chậu là một kỹ thuật tuyệt vời cho hình ảnh về khối u vùng chậu và những đặc điểm trên siêu âm có thể đề nghị trở thành các đặc trưng cho khối u  buồng trứng, khả năng ác tính phải được giữ trong tâm trí.
Vulvovaginal symptoms of any sort in a young child should prompt the consideration of possible sexual abuse. Những triệu chứng vùng âm hộ âm đạo ở một đứa trẻ nên được xem xét khả năng lạm dụng tình dục có thể.
Most uterine leiomyomas are asymptomatic, although bleeding, pressure symptoms, or pain may necessitate medical or surgical management . Hầu hết u xơ tử cung không có triệu chứng, mặc dù chảy máu, triệu chứng chèn ép, hoặc đau có thể cần điều trị nội khoa hoặc phẫu thuật.
Benign gynecologic conditions can present with a variety of signs and symptoms that vary by age. In this chapter, the most likely causes of specific signs and symptoms, as well as diagnosis and management, are described for each age group: prepubertal, adolescent, reproductive age, and postmenopausal women. The common gynecologic problems include those that cause pain, bleeding, pelvic masses (which may be symptomatic or asymptomatic), as well as vulvar and vaginal symptoms. Benign conditions of the female genital tract include anatomic lesions of the uterine corpus and cervix, ovaries, fallopian tubes, vagina, and vulva. A classification of benign lesions of the vulva, vagina, and cervix appears in Table 14.1. Leiomyoma, polyps, and hyperplasia are the most common benign conditions of the uterus in adult women. Benign uterine leiomyoma (uterine fibroids) are presented in Chapter 15. Benign tumors of the ovaries are listed in Table 14.2. Malignant diseases are presented in Chapters 35–40. Bệnh cảnh của các bệnh phụ khoa lành tính có thể biểu hiện một loạt các dấu hiệu và triệu chứng khác nhau tùy theo độ tuổi. Trong chương này, nguyên nhân , biểu hiện cụ thể và triệu chứng , cũng như chẩn đoán và quản lý, được mô tả cho mỗi nhóm tuổi: trước tuổi dậy thì, vị thành niên, tuổi sinh sản và phụ nữ sau mãn kinh. Các vấn đề về phụ khoa thông thường bao gồm những nguyên nhân gây đau đớn, chảy máu, khối u vùng chậu (có thể có triệu chứng hoặc không có triệu chứng), cũng như có triệu chứng hay không ở âm hộ và âm đạo . Bệnh lành tính ở đường sinh dục nữ bao gồm tổn thương giải phẫu của thân tử cung và cổ tử cung, buồng trứng, ống dẫn trứng, âm đạo, và âm hộ. Một phân loại của tổn thương lành tính của âm hộ, âm đạo, cổ tử cung và trong Bảng 14.1. UXTC, polyp, và tăng sản là những bệnh lành tính thường gặp nhất của tử cung ở phụ nữ trưởng thành. Bệnh lành tính ở cơ trơn tử cung (u xơ tử cung) được viết Chương 15. Khối u lành tính của buồng trứng được liệt kê trong Bảng 14.2. Các bệnh ác tính được thể hiện trong các chương 35-40.

Chảy máu bất thường ở độ tuổi sinh sản

Normal Menses

After adolescence, menstrual cycles generally conform to a cycle length of 21 to 38 days, with menstrual flow duration of fewer than 7 days (Table 14.9). As a woman approaches menopause, cycle length becomes more irregular as fewer cycles are ovulatory (51,141). The most frequent cause of irregular bleeding in the reproductive age group is hormonal, although other causes such as pregnancy-related bleeding (spontaneous abortion, ectopic pregnancy) should always be considered (Table 14.4). A variety of terms are used to describe abnormal menses; it is strongly recommended by an international panel of experts that the confusing terms noted in Table 14.10 be abandoned in favor of a much simpler system with description of cycle regularity (irregular, regular, or absent), frequency (frequent, normal, or infrequent), duration (prolonged, normal, or shortened), and heaviness of bleeding episodes (heavy, normal, or light) (Table 14.11 ) (141). Prospective charting of bleeding can be helpful in characterizing abnormal bleeding. The mean duration of menses is 4.7 days; 89% of cycles last 7 days or longer. The average blood loss per cycle is 35 mL (56). Menses is a suspension of blood- and tissue-derived solids within a mixture of serum and cervicovaginal fluid; the blood content of menses varies over the days of bleeding, but on average is close to 50% (142) . Recurrent bleeding in excess of 80 mL/cycle results in anemia.

Kinh nguyệt bình thường

Sau tuổi dậy thì, chu kỳ kinh nguyệt thường có độ dài chu kỳ 21-38 ngày, với thời gian ra kinh ít hơn 7 ngày (Bảng 14.9). Một người phụ nữ tiền mãn kinh, độ dài chu kỳ trở nên thất thường hơn và ít chu kỳ là rụng trứng hơn (51.141). Nguyên nhân thường gặp nhất của chảy máu bất thường trong độ tuổi sinh sản là do nội tiết , mặc dù các nguyên nhân chảy máu khác liên quan đến thai như (sẩy thai, thai ngoài tử cung) luôn luôn cần được xem xét (Bảng 14.4). Một loạt các thuật ngữ được dùng để mô tả kinh nguyệt bất thường; nó được khuyến khích mạnh mẽ bởi một ủy ban quốc tế của các chuyên gia rằng các thuật ngữ ghi nhận trong Bảng 14.10 bị bỏ quên bởi một hệ thống đơn giản hơn nhiều với mô tả của quy luật chu kỳ kinh (không có chu kỳ, có chu kỳ hoặc vắng mặt), tần số (thường xuyên, bình thường, hoặc không thường xuyên) , thời gian (kéo dài, bình thường, hoặc rút ngắn), và mức độ nặng của các đợt chảy máu (nặng, bình thường, hoặc vết) (Bảng 14.11) (141). Biểu đồ của xuất huyết có thể hữu ích trong việc mô tả chảy máu bất thường. Thời gian trung bình của chu kỳ kinh nguyệt là 4,7 ngày; 89% của chu kỳ kéo dài 7 ngày hoặc lâu hơn. Việc mất máu trung bình trên mỗi chu kỳ là 35 ml (56). Kinh nguyệt gồm máu đông , mô chất rắn nằm trong hỗn hợp huyết thanh và dịch cổ tử cung; tỷ lệ máu trong kinh nguyệt thay đổi theo những ngày chảy máu, nhưng trung bình gần 50% (142). Chảy máu tái phát vượt quá 80 mL / chu kỳ gây ra kết quả là thiếu máu.

  Table 14.9 Parameters for Normal Menstrual Cycles in Women of Reproductive Age

Menstrual cycle frequency 24–38 days
Cycle variation from cycle to cycle 2–20 days
Duration of flow 4–8 days
Volume of flow 4–80 mL

Data from Fraser IS, Critchley HO, Munro MG. Abnormal uterine bleeding: getting our terminology straight. Curr Opin Obstet Gynecol 2007;19:591–595

 Bảng 14.9 Giá trị tham chiếu cho một chu kỳ bình thường ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản.

Chu kỳ kinh bình thường 24-38 ngày
Sự đều đặn (Biến đổi giữa chu kỳ với chu kỳ) 2-20 ngày
Thời gian ra kinh 4 -8 ngày
Số lượng 4-80 ml

Data from Fraser IS, Critchley HO, Munro MG. Abnormal uterine bleeding: getting our terminology straight. Curr Opin Obstet Gynecol 2007;19:591–595

  Table 14.10 Abnormal Menses—Terminology  Bảng 14.10 Thuật ngữ kinh nguyệt bất thường
Term Từ ngữ  Interval Duration Amount
Menorrhagia  Rong kinh Regular Prolonged Excessive
Metrorrhagia  Rong huyết Irregular ± Prolonged Normal
Menontetrorrhagia  Rong kinh rong huyết Irregular Prolonged Excessive
Hypermenorrhea  Cường kinh Regular Normal Excessive
Hypomenorrhea  Kinh ít Regular Normal or less Less
Oligomenorrhea  Kinh thưa Infrequent or irregular Variable Scanty
Amenorrhea  Vô kinh Absent No menses for 90 days Absent

 Differential Diagnosis of Abnormal Bleeding in Reproductive-Age Women

 Chẩn đoán phân biệt trong chảy máu bất thường ở độ tuổi sinh sản

Dysfunctional Uterine Bleeding

The term dysfunctional uterine bleeding (DUB) is used to describe abnormal bleeding for which no specific cause was found. It is used as a diagnosis rather than a symptom; although there is no agreement about a simpler term to replace the phrase, idiopathic heavy, regular bleeding, idiopathic heavy, irregular bleeding, and idiopathic prolonged, irregular bleeding were suggested (141) . DUB is often used as a diagnosis of exclusion, which is probably more confusing than enlightening. Other terms that are commonly used to describe bleeding abnormalities include anovulatory uterine bleeding and abnormal uterine bleeding (143)

Chảy máu tử cung do rối loạn chức năng

Thuật ngữ Xuất huyết tử cung chức năng (DUB) được sử dụng để mô tả chảy máu bất thường mà không tìm thấy nguyên nhân cụ thể. Nó được sử dụng như là một chẩn đoán chứ không phải là một triệu chứng; và thuật ngữ này không dùng để thay thế các cụm từ như,chảy máu vô căn nặng, chảy máu theo chu kỳ, vô căn nặng, chảy máu bất thường, và vô căn kéo dài, chảy máu bất thường đã được đề xuất (141). DUB thường được sử dụng như là một chẩn đoán loại trừ, mà có lẽ là khó hơn nếu làm sáng tỏ. Các thuật ngữ khác thường được sử dụng để mô tả hiện tượng chảy máu bất thường bao gồm chảy máu tử cung trong chu kỳ không phóng noãn và chảy máu tử cung bất thường  (143)

 Most anovulatory bleeding results from what is termed estrogen breakthrough. In the absence of ovulation and the production of progesterone, the endometrium responds to estrogen stimulation with proliferation. This endometrial growth without periodic shedding results in eventual breakdown of the fragile endometrial tissue. Healing within the endometrium is irregular and dyssynchronous. Relatively low levels of estrogen stimulation will result in irregular and prolonged bleeding, whereas higher sustained levels result in episodes of amenorrhea followed by acute, heavy bleeding  Hầu hết kết quả của việc chảy máu do chu kỳ không rụng trứng bắt nguồn từ cái được gọi là estrogen đột phá. Trong trường hợp không có rụng trứng và sản xuất progesterone, nội mạc tử cung sẽ phát triển để đáp ứng với sự kích thích của estrogen. Nội mạc tử cung phát triển mà không có rụng trứng định kỳ dẫn đến kết quả cuối cùng là các mô nội mạc dễ bong. Sự tái tạo lại nội mạc là không đều đặn và thiếu đồng bộ. Kích thích estrogen ở mức thấp tương đối  sẽ dẫn đến chảy máu bất thường và kéo dài, trong khi mức độ bền vững cao hơn sẽ dẫn tới vô kinh một phần sau đó là chảy máu nặng cấp tính.
 Chu kỳ Bình thường
Regularity Absent Regular Irregular
Frequency of menstruation Infrequent Normal Frequent
Duration of menstrual flow Shortened Normal Prolonged
Volume of menstrual flow Light Normal Heavy

 Pregnancy-Related Bleeding

Spontaneous abortion can be associated with excessive or prolonged bleeding. A woman may be unaware that she conceived and may seek care because of abnormal bleeding. In the United States, more than 50% of pregnancies are unintended, and about 7% of women are at risk for unintended pregnancy but use no method of contraception (94,144). These women may be at particular risk for bleeding related to an unsuspected pregnancy. About one-half of unintended pregnancies result from nonuse of contraception; the other one-half result from contraceptive failures (145) . Unintended pregnancies are most likely to occur among adolescents and women older than 40 years of age (see Chapter 10). If an ectopic pregnancy is ruled out, the management of spontaneous abortion may include either observation, if the bleeding is not excessive; medical or pharmacologic uterine evacuation (with misoprostol); or surgical management with suction curettage or D&C, depending on the clinician’s judgment and the patient’s preference (146–148). Surgical management appears to be the most likely technique to result in complete evacuation; lower rates of success are seen with both medical and expectant management, although the type of miscarriage and gestational age affect these rates (149) (see Chapter 20).

 Chảy máu liên quan đến thai

Exogenous Hormones

Irregular bleeding that occurs while a woman is using contraceptive hormones should be considered in a different context than bleeding that occurs in the absence of exogenous hormone use. Breakthrough bleeding during the first 1 to 3 months of oral contraceptive use occurs in as many as 30% to 40% of users; it should almost always be managed expectantly with reassurance because the frequency of breakthrough bleeding decreases with each subsequent month of use (66). Irregular bleeding can result from inconsistent use (150–152). Other estrogen-progestin delivery systems, including the contraceptive patch, vaginal ring, and intramuscular regimens, are associated with irregular breakthrough bleeding. These nondaily contraceptive regimens may promote successful use, making irregular bleeding a less important factor for some women in assessing the balance of risks versus benefits (see Chapter 10)

Hormones ngoại sinh

Chảy máu bất thường xảy ra trong khi một người phụ nữ đang sử dụng biện pháp tránh thai nội tiết tố cần được xem xét trong một bối cảnh khác với chảy máu xảy ra trong trường hợp không sử dụng nội tiết tố ngoại sinh. Chảy máu trong 1-3 tháng đầu tiên sử dụng thuốc tránh thai xảy ra trong khoảng 30% đến 40% người sử dụng; nó hầu như luôn luôn được điều trị bảo tồn với sự bảo đảm bởi vì tần số xuất huyết giảm theo mỗi tháng tiếp theo sử dụng (66). Chảy máu bất thường có thể dẫn đến từ việc sử dụng không phù hợp (150-152). Hệ thống hormon sinh sản estrogen-progestin khác, bao gồm các vòng tránh thai, vòng âm đạo, và phác đồ tiêm bắp, có liên quan với chảy máu bất thường. Những phác thai nondaily có thể thúc đẩy sử dụng thành công, tạo không thường xuyên chảy máu là một yếu tố ít quan trọng hơn đối với một số phụ nữ trong việc đánh giá cán cân rủi ro so với lợi ích (xem Chương 10)

 Use of progestin-only methods—including DMPA, progestin-only pills, the contraceptive implant, and the levonorgestrel IUS—is associated with relatively high rates of initial irregular and unpredictable bleeding; rates of amenorrhea vary over time and by method (142,153). Because irregular bleeding is so often present with these methods of contraception, counseling before their use is imperative. Women who do not believe that they can cope with irregular, unpredictable bleeding may not be good candidates for these methods. Hormonal implants and IUDs releasing progestins do offer significant benefits of high efficacy and ease of use (154) . The management of irregular bleeding with hormonal contraceptive use can range from reassurance and initial expectant management to recommendations for a change in the hormonal delivery system or regimen. The use of additional oral estrogen improves bleeding with both DMPA and the subdermal levonorgestrel. The use of NSAIDs results in decreased breakthrough bleeding. The development of a better understanding of the mechanisms causing irregular bleeding will likely result in more effective and acceptable management strategies (153).  Sử dụng các phương pháp chỉ chứa progestin, bao gồm cả DMPA,thuốc viên chỉ chứa progestin , que cấy tránh thai, và levonorgestrel IUS là có liên quan với tỷ lệ tương đối cao của chảy máu bất thường và khó đoán trước ; tỷ lệ vô kinh thay đổi theo thời gian và theo phương pháp (142.153). Bởi vì chảy máu bất thường là như vậy thường xuất hiện với các biện pháp tránh thai, tư vấn trước khi sử dụng chúng là bắt buộc. Những phụ nữ không tin rằng họ có thể đối phó với chảy máu bất thường và khó đoán trước có thể không  phải là ứng cử viên tốt cho các phương pháp này. Cấy ghép nội tiết và dụng cụ tử cung phóng progestin mang lại lợi ích đáng kể về hiệu quả cao và dễ sử dụng (154). Việc quản lý chảy máu bất thường với việc sử dụng biện pháp tránh thai nội tiết tố có thể đi từ việc trấn an và quản lý chờ đợi ban đầu để khuyến nghị cho một sự thay đổi trong phác đồ điều trị hoặc hệ thống phân phối nội tiết. Việc sử dụng của estrogen uống thêm cải thiện huyết với cả DMPA và levonorgestrel cấy dưới da. Có thể sử dụng NSAID trong việc giảm chảy máu. Sự phát triển của một sự hiểu biết tốt hơn về cơ chế gây chảy máu bất thường có thể sẽ dẫn đến các chiến lược quản lý hiệu quả hơn và chấp nhận được (153).
 Not all bleeding that occurs while an individual is using hormonal contraception is a consequence of hormonal factors. In one study, women who experienced irregular bleeding while taking oral contraceptives had a higher frequency of C. trachomatis infection (76). Thus, screening should be considered in women presenting with irregular bleeding while using hormonal contraception.  Không phải tất cả chảy máu xảy ra khi một cá nhân đang sử dụng biện pháp tránh thai nội tiết là một hệ quả của yếu tố nội tiết. Trong một nghiên cứu, những phụ nữ trải qua chảy máu bất thường trong khi dùng thuốc tránh thai có một tần số cao hơn của nhiễm trachomatis C. (76). Như vậy, sàng lọc cần được xem xét ở những phụ nữ có biểu hiện chảy máu bất thường trong khi sử dụng biện pháp tránh thai nội tiết tố.

Endocrine Causes

Both hypothyroidism and hyperthyroidism can be associated with abnormal bleeding. With hypothyroidism, menstrual abnormalities, including menorrhagia, are common (see Chapter 31). The most common cause of thyroid hyperfunctioning in premenopausal women is Graves disease, which occurs four to five times more often in women than men. Hyperthyroidism can result in oligomenorrhea or amenorrhea, and it can lead to elevated levels of plasma estrogen (155). Other causes of anovulation include hypothalamic dysfunction, hyperprolactinemia, premature ovarian failure, and primary pituitary disease (Table 14.6 ) (143). These conditions often are considered causes of amenorrhea, and they may cause irregular bleeding (see Chapter 30). The rare and unusual causes of abnormal bleeding should not be overlooked. Women with primary ovarian insufficiency (POI; previously termed premature ovarian failure [POF]) frequently see several clinicians with symptoms of oligomenorrhea or amenorrhea prior to receiving a diagnosis; the diagnosis of POI is often delayed during waning ovarian function and insufficiency (156,157). POI is thought to occur in approximately 1 of 100 women by age 40, 1 of 1,000 women by age 30, and 1 of 10,000 women by age 20. Women should be encouraged to track their menstrual cyclicity and to consider that the menstrual cycle can be a “vital sign” that reflects overall health (61)

Nguyên nhân nội tiết

Cả hai suy giáp và cường giáp có thể được kết hợp với chảy máu bất thường. Với suy giáp, rối loạn kinh nguyệt, bao gồm rong kinh, được phổ biến (xem Chương 31). Nguyên nhân phổ biến nhất của cường chức năng tuyến giáp ở phụ nữ tiền mãn kinh là bệnh Graves, xảy ra 4-5 lần nhiều hơn ở phụ nữ so với nam giới. Cường giáp có thể dẫn đến kinh thưa hoặc vô kinh, và nó có thể dẫn đến mức độ cao của estrogen huyết tương (155). Các nguyên nhân khác của chu kỳ không phóng noãn bao gồm rối loạn chức năng vùng dưới đồi, nồng độ prolactin trong máu cao, suy buồng trứng sớm, và bệnh tiểu yên (Bảng 14.6) (143). Những điều kiện này thường được coi là nguyên nhân của vô kinh, và họ có thể gây ra chảy máu bất thường (xem Chương 30). Các nguyên nhân hiếm và khác thường chảy máu bất thường không nên bỏ qua. Phụ nữ bị suy buồng trứng sơ cấp (POI, trước đây gọi là suy buồng trứng sớm [POF]) thường gặp trên lâm sàng với các triệu chứng của kinh thưa hoặc vô kinh trước khi nhận được một chẩn đoán; chẩn đoán POI thường bị trì hoãn trong quá trình suy yếu chức năng buồng trứng (156.157). POI cho là xảy ra trong khoảng 1 của 100 phụ nữ 40 tuổi, 1 trong số 1.000 phụ nữ tuổi 30, và 1 trong số 10.000 phụ nữ theo độ tuổi 20. Phụ nữ cần được khuyến khích để theo dõi chu kỳ kinh nguyệt của họ và xem xét các chu kỳ kinh nguyệt có thể được một “dấu hiệu quan trọng” phản ánh sức khỏe tổng quát (61)

Diabetes mellitus can be associated with anovulation, obesity, insulin resistance, and androgen excess. Androgen disorders are very common among women of reproductive age and should be evaluated and managed accordingly. PCOS is present in 5% to 8% of adult women and undiagnosed in many of them (158). Because androgen disorders are associated with significant cardiovascular disease, the condition should be diagnosed promptly and treated. This condition becomes of more immediate concern in older women of reproductive age. Management of bleeding disorders associated with androgen excess consists of an appropriate diagnostic evaluation followed by the use of oral contraceptives (in the absence of significant contraindications or the desire for conception) or the use of insulin-sensitizing agents, coupled with dietary and exercise modification (159–161). Bệnh đái tháo đường có thể được liên kết với chu kỳ không phóng noãn, béo phì, kháng insulin, và dư thừa androgen . Rối loạn nội tiết tố androgen là rất phổ biến ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và cần được đánh giá và quản lý phù hợp. PCOS (hội chứng buồng trứng đa nang) là hiện diện trong 5% đến 8% phụ nữ trưởng thành và không được chẩn đoán trong nhiều trong số họ (158). Bởi vì rối loạn nội tiết tố androgen có liên quan với bệnh tim mạch đáng kể, tình trạng này nên được chẩn đoán kịp thời và điều trị. Tình trạng này trở nên quan tâm ngay lập tức nhiều hơn ở phụ nữ lớn tuổi trong độ tuổi sinh sản. Quản lý các rối loạn chảy máu kết hợp với androgen dư thừa bao gồm một đánh giá phù hợp chẩn đoán tiếp theo là sử dụng thuốc tránh thai (trong trường hợp không có chống chỉ định quan trọng hoặc mong muốn thụ thai) hoặc sử dụng các đại lý insulin nhạy cảm, cùng với sửa đổi chế độ ăn uống và tập thể dục ( 159-161).

Anatomic Causes

Anatomic causes of abnormal bleeding occur more frequently in women of reproductive age than in women in other age groups. Uterine leiomyomas and endometrial polyps are common conditions that most often are asymptomatic; however, they remain important causes of abnormal bleeding (162). Uterine leiomyomas occur in as many as one-half of all women older than age 35 years and are the most common tumors of the genital tract (151,152,162). The incidence varies from 30% to 70%, depending on criteria for study, whether clinical symptoms, ultrasound, or histologic assessment (163). One study of a randomly selected population estimated a cumulative prevalence of greater than 80% in black women and nearly 70% in white women (164). Abnormal bleeding is the most common symptom for women with leiomyomas. Although the number and size of uterine leiomyomas do not appear to influence the occurrence of abnormal bleeding, submucosal myomas are the most likely to cause bleeding. The mechanism of abnormal bleeding related to leiomyomas is not well established (see Chapter 15 for further discussion of uterine fibroids)

Nguyên nhân giải phẫu

Nguyên nhân giải phẫu của chảy máu bất thường xảy ra thường xuyên hơn ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản hơn so với phụ nữ ở các nhóm tuổi khác. leiomyomas tử cung và polyp nội mạc tử cung là tình trạng phổ biến mà thường không có triệu chứng; Tuy nhiên, họ vẫn là những nguyên nhân quan trọng của chảy máu bất thường (162). leiomyomas tử cung xảy ra trong như nhiều như một nửa của tất cả các phụ nữ lớn tuổi hơn độ tuổi 35 năm và là những khối u thường gặp nhất ở đường sinh dục (151.152.162). Tỷ lệ thay đổi từ 30% đến 70%, tùy thuộc vào các tiêu chí để nghiên cứu, cho dù các triệu chứng lâm sàng, siêu âm, hoặc đánh giá mô học (163). Một nghiên cứu của một số dân được lựa chọn ngẫu nhiên ước tính một tỷ lệ tích lũy của hơn 80% ở phụ nữ da đen và gần 70% ở phụ nữ da trắng (164). chảy máu bất thường là triệu chứng phổ biến nhất cho phụ nữ với leiomyomas. Mặc dù số lượng và kích thước của tử cung leiomyomas dường như không ảnh hưởng đến sự xuất hiện của chảy máu bất thường, myomas dưới niêm mạc là có khả năng gây chảy máu nhất. Cơ chế chảy máu bất thường liên quan đến leiomyomas chưa được thành lập (xem chương 15 để thảo luận thêm u xơ tử cung)

Endometrial polyps are a cause of intermenstrual bleeding, heavy menstrual bleeding, irregular bleeding, and postmenopausal bleeding and are associated with the use of tamoxifen and with dysmenorrhea and infertility. As with leiomyomas, most endometrial polyps are asymptomatic. The incidence of endometrial polyps increases with age throughout the reproductive years (162). The diagnosis may be suspected on the basis of endometrial thickening on transvaginal pelvic ultrasound, and patterns of feeder blood vessels may aid in distinguishing endometrial polyps from intracavity fibroids and from endometrial malignancy (162,165,166). Visualization with hysteroscopy or sonohysterography or the microscopic assessment of tissue obtained by a biopsy done in the office or a curettage specimen is required for confirmation. Whether and when to recommend removal is not well established, particularly if a polyp is asymptomatic and is found incidentally. One study of randomly selected Danish women using transvaginal ultrasound and sonohysterography found polyps in 5.8% of asymptomatic premenopausal women and 11.8% of asymptomatic postmenopausal women, In this study abnormal bleeding was present in 38% of those without polyps versus 13% with polyps (167). Endometrial polyps can regress spontaneously, although it is not clear how frequently this occurs. In one study of asymptomatic women, the 1-year regression rate was 27% (168). Smaller polyps are more likely to resolve, and larger polyps may be more likely to result in abnormal bleeding (169). Whereas polyps may resolve spontaneously over time, a clinically important question is whether they are likely to undergo malignant transformation. Because even asymptomatic polyps usually are removed at the time of identification, this question is difficult to answer. The chance of malignancy or premalignant changes in endometrial polyps appears to be quite low in premenopausal women and higher among postmenopausal women, with bleeding reports range from premalignant change in 0.2% to 24% and malignancy in 0% to 13% (170) polyp nội mạc tử cung là nguyên nhân gây chảy máu giữa chu, chảy máu kinh nguyệt nặng, chảy máu bất thường, và sau mãn kinh và chảy máu có liên quan với việc sử dụng tamoxifen và bị đau bụng kinh và vô sinh. Như với leiomyomas, polyp nội mạc tử cung nhất là không có triệu chứng. Tỷ lệ mắc polyp nội mạc tử cung tăng lên cùng với tuổi suốt độ tuổi sinh sản (162). Việc chẩn đoán có thể bị nghi trên cơ sở dày nội mạc tử cung trên siêu âm vùng chậu qua ngã âm đạo, và các mẫu của các mạch máu trung chuyển có thể trợ giúp trong polyp nội mạc tử cung phân biệt với các u xơ intracavity và từ khối u ác tính nội mạc tử cung (162.165.166). Hình ảnh với buồng tử cung hoặc sonohysterography hoặc đánh giá vi mô thu được bằng cách sinh thiết được thực hiện trong các văn phòng hoặc một mẫu nạo là cần thiết để xác nhận. Cho dù và khi giới thiệu loại bỏ không được thành lập, đặc biệt là nếu một polyp không có triệu chứng và được phát hiện tình cờ. Một nghiên cứu về phụ nữ Đan Mạch được lựa chọn ngẫu nhiên bằng siêu âm qua ngã âm đạo và sonohysterography thấy polyp trong 5,8% phụ nữ tiền mãn kinh không có triệu chứng và 11,8% phụ nữ sau mãn kinh không có triệu chứng, Trong nghiên cứu này chảy máu bất thường có mặt trong 38% của những người không có polyp so với 13% có polyp (167 ). polyp nội mạc tử cung có thể thoái một cách tự nhiên, mặc dù nó không phải là rõ ràng như thế nào thường xuyên điều này xảy ra. Trong một nghiên cứu của phụ nữ không có triệu chứng, tỷ lệ hồi quy 1 năm là 27% (168). polyp nhỏ hơn có nhiều khả năng để giải quyết, và polyp lớn hơn có thể có nhiều khả năng dẫn đến chảy máu bất thường (169). Trong khi đó, polyp có thể giải quyết một cách tự nhiên theo thời gian, một câu hỏi quan trọng về mặt lâm sàng là liệu họ có thể trải qua biến đổi ác tính. Vì polyp thậm chí không có triệu chứng thường được gỡ bỏ tại thời điểm xác định, câu hỏi này là khó trả lời. Các cơ hội của bệnh ác tính hay tiền ác tính thay đổi trong polyp nội mạc tử cung có vẻ khá thấp ở phụ nữ tiền mãn kinh và cao hơn ở phụ nữ sau mãn kinh, chảy máu báo cáo dao động từ sự thay đổi tiền ác tính ở 0,2% đến 24% và khối u ác tính trong 0% đến 13% (170)
Abnormal bleeding, either intermenstrual or postcoital, can be caused by cervical lesions. Bleeding can result from endocervical polyps and infectious cervical lesions, such as condylomata, herpes simplex virus ulcerations, chlamydial cervicitis, or cervicitis caused by other organisms. Other benign cervical lesions, such as wide eversion of endocervical columnar epithelium or nabothian cysts, may be detected on examination but rarely cause bleeding Chảy máu bất thường, hoặc là giữa chu hoặc postcoital, có thể được gây ra bởi tổn thương cổ tử cung. Chảy máu có thể do polyp tuyến cổ và tổn thương cổ tử cung truyền nhiễm, chẳng hạn như condylomata, loét herpes simplex virus, chlamydia viêm cổ tử cung, viêm cổ tử cung hoặc gây ra bởi các sinh vật khác. tổn thương cổ tử cung lành tính khác, chẳng hạn như lộn rộng của biểu mô tuyến cổ cột hoặc u nang nabothian, có thể được phát hiện trên kiểm tra nhưng hiếm khi gây chảy máu
Coagulopathies and Other Hematologic Causes of Abnormal in Reproductive Age Women
As with adolescents, hematologic causes of abnormal bleeding should be considered in women with heavy menstrual bleeding, particularly in those who had abnormal bleeding since menarche. Of all women with menorrhagia, 5% to 20% have a previously undiagnosed bleeding disorder, primarily von Willebrand’s disease (171) . Table 14.8 presents guidelines for a gynecologist’s suspicion of a bleeding disorder and pursuit of a diagnosis (81). Abnormal liver function, which can be seen with alcoholism or other chronic liver diseases, results in inadequate production of clotting factors and can lead to excessive menstrual bleeding.
Đông máu và nguyên nhân Huyết học khác bất thường trong sinh sản Tuổi Nữ
Như với thanh thiếu niên, nguyên nhân huyết học của chảy máu bất thường cần được xem xét ở phụ nữ ra kinh nhiều, đặc biệt là ở những người có chảy máu bất thường kể từ khi có kinh nguyệt. Của tất cả các phụ nữ có rong kinh, 5% đến 20% có rối loạn chảy máu trước đây không được chẩn đoán, chủ yếu là bệnh von Willebrand của (171). Bảng 14.8 trình bày các hướng dẫn cho sự nghi ngờ của một bác sĩ phụ khoa của một rối loạn chảy máu và theo đuổi một chẩn đoán (81). chức năng gan bất thường, có thể được nhìn thấy bằng chứng nghiện rượu, bệnh gan mãn tính khác, kết quả trong sản xuất đầy đủ các yếu tố đông máu và có thể dẫn đến chảy máu kinh nguyệt quá nhiều.

 Infections Causes

As in adolescents, menorrhagia can be the first sign of endometritis in women infected with sexually transmissible organisms. Women with cervicitis, particularly chlamydial cervicitis, can experience irregular bleeding and postcoital spotting (see Chapter 18). Therefore, cervical testing for C. trachomatis should be considered, especially for adolescents, women in their 20s, and women who are not in a monogamous relationship. Endometritis can cause excessive menstrual flow. Thus, a woman who seeks treatment for menorrhagia and increased menstrual pain and has a history of light-to-moderate previous menstrual flow may have an upper genital tract infection or PID (endometritis, salpingitis, oophoritis). Occasionally, chronic endometritis will be diagnosed when an endometrial biopsy is obtained for evaluation of abnormal bleeding in a patient without specific risk factors for PID.

 Nguyên nhân nhiễm khuẩn

Như trong thanh thiếu niên, rong kinh có thể là dấu hiệu đầu tiên của nội mạc tử cung ở phụ nữ bị nhiễm khuẩn lây truyền qua đường tình dục. Phụ nữ bị viêm cổ tử cung, đặc biệt là viêm cổ tử cung chlamydia, có thể bị xuất huyết bất thường và đốm postcoital (xem Chương 18). Do đó, xét nghiệm cổ tử cung cho C. trachomatis cần được xem xét, đặc biệt là đối với thanh thiếu niên, phụ nữ ở độ tuổi 20, và những người phụ nữ không phải đang ở trong một mối quan hệ một vợ một chồng. Nội mạc tử cung có thể gây ra dòng chảy kinh nguyệt quá nhiều. Do đó, một người phụ nữ tìm cách điều trị rong kinh và tăng đau bụng kinh và có một lịch sử của dòng chảy kinh nguyệt trước ánh sáng đến trung bình có thể bị nhiễm trùng đường sinh dục trên hoặc PID (nội mạc tử cung, salpingitis, oophoritis). Thỉnh thoảng, nội mạc tử cung mãn tính sẽ được chẩn đoán khi một sinh thiết nội mạc tử cung thu được thẩm định chảy máu bất thường ở bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ cụ thể cho PID.

 Neoplasia

Abnormal bleeding is the most frequent symptom of women with invasive cervical cancer. A visible cervical lesion should be evaluated by biopsy rather than awaiting the results of cervical cytology testing, because the results of cervical cytology testing may be falsely negative with invasive lesions as a result of tumor necrosis. Unopposed estrogen is associated with a variety of abnormalities of the endometrium, from cystic hyperplasia to adenomatous hyperplasia, hyperplasia with cytologic atypia, and invasive carcinoma. Although vaginal neoplasia is uncommon, the vagina should be evaluated carefully when abnormal bleeding is present. Attention should be directed to all surfaces of the vagina, including anterior and posterior areas that may be obscured by the vaginal speculum on examination

 Ung thư

Chảy máu bất thường là triệu chứng thường gặp nhất của phụ nữ bị ung thư cổ tử cung xâm lấn. Một tổn thương cổ tử cung có thể nhìn thấy nên được đánh giá bằng sinh thiết hơn là chờ đợi kết quả xét nghiệm tế bào học cổ tử cung, vì kết quả xét nghiệm tế bào học cổ tử cung có thể âm tính giả với các tổn thương xâm lấn như là kết quả của hoại tử khối u. estrogen không mấy khó khăn có liên quan đến một loạt các bất thường của nội mạc tử cung, từ tăng sản nang để tăng sản tuyến thường, tăng sản với tế bào học không điển hình, và ung thư xâm lấn. Mặc dù tân âm đạo là không phổ biến, âm đạo nên được đánh giá cẩn thận khi chảy máu bất thường là hiện tại. Chú ý nên được chuyển đến tất cả các bề mặt của âm đạo, bao gồm cả khu vực trước và sau đó có thể bị che khuất bởi những mỏ vịt âm đạo về kiểm tra

 Diagnosis of Abnormal Bleeding in Reproductive-Age

For all women, the evaluation of excessive and abnormal menses includes a thorough medical and gynecologic history, the exclusion of pregnancy, the consideration of possible malignancy, and a careful gynecologic examination. For women of normal weight between the ages of approximately 20 and 35 years who do not have clear risk factors for STDs, who have no signs of androgen excess, who are not using exogenous hormones, and who have no other findings on examination, management may be based on a clinical diagnosis. Additional laboratory or imaging studies may be indicated if the diagnosis is not apparent on the basis of examination and history

 Chẩn đoán chảy máu bất thường trong độ tuổi sinh sản

Đối với tất cả phụ nữ, việc đánh giá kinh nguyệt quá nhiều và bất thường bao gồm một kỹ bệnh sử y khoa và phụ khoa, các loại trừ của thai kỳ, việc xem xét khả năng ác tính, và khám phụ khoa cẩn thận. Đối với phụ nữ có trọng lượng bình thường trong độ tuổi từ khoảng 20 đến 35 tuổi mà không có yếu tố nguy cơ rõ ràng cho các bệnh STDs, những người không có dấu hiệu của androgen dư thừa, người không sử dụng kích thích tố ngoại sinh, và những người không có phát hiện khác về kiểm tra, quản lý có thể được dựa trên một chẩn đoán lâm sàng. Bổ sung các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm hoặc hình ảnh có thể được chỉ ra nếu chẩn đoán không rõ ràng trên cơ sở kiểm tra và lịch sử

 Laboratory Studies

In any patient with heavy menstrual bleeding, an objective measurement of hematologic status should be performed with a complete blood count to detect anemia or thrombocytopenia. A pregnancy test should be performed to rule out pregnancy-related problems. In addition, because of the possibility of a primary coagulation problem, screening coagulation studies should be considered (Table 14.8 ). The consensus report of an international expert panel recommends measurement of CBC, platelet count and function, PT, activated PTT, VWF (measured with ristocetin cofactor activity and antigen, factor VIII) and fibrinogen to be assessed in collaboration with a hematologist (81).

 Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm

Trong bất kỳ bệnh nhân có chảy máu kinh nguyệt nặng, một phép đo khách quan tình trạng huyết học nên được thực hiện với một số lượng máu đầy đủ để phát hiện thiếu máu hoặc giảm tiểu cầu. Một test thử thai nên được thực hiện để loại trừ các vấn đề liên quan đến thai. Ngoài ra, bởi vì khả năng của một vấn đề đông máu sơ cấp, sàng lọc các nghiên cứu đông máu nên được xem xét (Bảng 14.8). Báo cáo sự đồng thuận của một nhóm chuyên gia quốc tế khuyến cáo đo CBC, số lượng và chức năng tiểu cầu, PT, PTT hoạt động, VWF (đo bằng ristocetin hoạt động đồng yếu tố và kháng nguyên, yếu tố VIII) và fibrinogen được đánh giá phối hợp với một bác sỹ thuộc chuyên khoa huyết học (81).

 Imaging Studies

Women with abnormal bleeding who have a history consistent with chronic anovulation, who are obese, or who are older than 35 to 40 years of age require further evaluation. A pelvic ultrasonographic examination may be helpful in delineating anatomic abnormalities if the examination results are suboptimal or if an ovarian mass is suspected. A pelvic ultrasonographic examination is the best initial technique for evaluating the uterine contour, endometrial thickness, and ovarian structure (172,173). The use of a vaginal probe transducer allows assessment of endometrial and ovarian disorders, particularly in women who are obese. Because of variation in endometrial thickness with the menstrual cycle, measurements of endometrial stripe thickness are significantly less useful in premenopausal than postmenopausal women (174). Sonohysterography is especially helpful in visualizing intrauterine problems such as polyps or submucous leiomyoma. Although these sonographic techniques are helpful in visualizing intrauterine pathology, histologic evaluation is required to rule out malignancy. Other techniques, such as CT scanning and MRI, are not as helpful in the initial evaluation of causes of abnormal bleeding and should be reserved for specific indications, such as exploring the possibility of other intraabdominal pathology or adenopathy. MRI can be a secondary step in evaluating location of uterine fibroids with relationship to the endometrial cavity, staging and preoperative evaluation of endometrial cancer, detecting adenomyosis, and delineating adnexal and ovarian pathology (175).

 Nghiên cứu hình ảnh

Phụ nữ bị chảy máu bất thường có tiền sử phù hợp với chu kỳ không phóng noãn mãn tính, người bị béo phì, hoặc những người lớn tuổi hơn 35 đến 40 tuổi yêu cầu đánh giá thêm. Một cuộc kiểm tra siêu âm vùng chậu có thể hữu ích trong việc xác định phạm vi bất thường giải phẫu nếu kết quả kiểm tra là không tối ưu, hoặc nếu nghi ngờ một khối u buồng trứng . Một cuộc kiểm tra siêu âm vùng chậu là kỹ thuật ban đầu tốt nhất để đánh giá các đường viền tử cung, độ dày nội mạc tử cung, cấu trúc buồng trứng (172.173). Việc sử dụng một bộ chuyển đổi đầu dò âm đạo cho phép đánh giá các rối loạn nội mạc tử cung và buồng trứng, đặc biệt là ở những phụ nữ bị béo phì. Do sự thay đổi trong độ dày nội mạc tử cung trong các chu kỳ kinh nguyệt, nên việc đo độ dày nội mạc tử cung là ít hữu ích trong tiền mãn kinh hơn so với phụ nữ sau mãn kinh (174). Siêu âm buồng tử cung (Sonohysterography ) là đặc biệt hữu ích trong việc hình dung vấn đề trong tử cung như polyp hoặc các khối u xơ tử cung dưới niêm. Mặc dù các kỹ thuật siêu âm rất hữu ích trong việc hình dung bệnh lý trong tử cung, đánh giá mô học là cần thiết để loại trừ bệnh ác tính. Các kỹ thuật khác, chẳng hạn như chụp CT và MRI, không phải là hữu ích trong việc đánh giá ban đầu về nguyên nhân chảy máu bất thường và nên được dành cho những chỉ định cụ thể, chẳng hạn như khám phá khả năng của bệnh lý trong ổ bụng hoặc viêm hạch. MRI có thể là một bước thứ cấp trong việc đánh giá vị trí của u xơ tử cung có mối quan hệ với khoang nội mạc tử cung, dựng hình và đánh giá trước phẫu thuật ung thư nội mạc tử cung, phát hiện lạc nội mạc tử cung, và xác định bệnh lý ở phần phụ và bệnh lý buồng trứng (175).

 Figure 14.19 Devices used for sampling endometrium. Top: Kevorkian Curette. Bottom: Pipelle
Hình 14.19 Các thiết bị sử dụng cho lấy mẫu nội mạc tử cung . Trên: Kevorkian Curette. Dưới: Pipelle

 Endometrial Sampling

Endometrial sampling should be performed to evaluate abnormal bleeding in women who are at risk for endometrial pathology, including polyps, hyperplasia, or carcinoma. Such sampling is mandatory in the evaluation of anovulatory bleeding in women older than 35 to 40 years of age, in younger women who are obese, and in those who do not respond to medical therapy or those with a history of prolonged anovulation (143) . The technique of D&C, which was used extensively for the evaluation of abnormal bleeding, was largely replaced by endometrial biopsy in the office. The classic study in which a D&C was performed before hysterectomy with the conclusion that less than one-half of the endometrium was sampled in more than one-half of the patients led to questioning the use of D&C for endometrial diagnosis (176,177). Hysteroscopy, either diagnostic or operative, with endometrial sampling, can be performed either in the office or operating room (178)

 Lấy mẫu nội mạc tử cung

Lấy mẫu nội mạc tử cung nên được thực hiện để đánh giá chảy máu bất thường ở những phụ nữ có nguy cơ bị bệnh lý nội mạc tử cung, bao gồm các khối polyps, tăng sản, hoặc ung thư biểu mô. Lấy mẫu như là bắt buộc trong việc đánh giá chảy máu trong chu kỳ không rụng trứng ở phụ nữ trên 35 tuổi đến 40 tuổi, ở những phụ nữ trẻ bị béo phì, và những người không đáp ứng với điều trị nội khoa hoặc những người có tiền sử với chu kỳ không rụng trứng kéo dài (143). Kỹ thuật của D & C, được sử dụng rộng rãi cho việc đánh giá của chảy máu bất thường, phần lớn đã được thay thế bằng sinh thiết nội mạc tử cung trong phòng thủ thuật. Các nghiên cứu cổ điển trong đó một D & C đã được thực hiện trước khi cắt bỏ tử cung với kết luận rằng ít hơn một nửa của nội mạc tử cung được lấy mẫu trong hơn một nửa số bệnh nhân đã dẫn đến câu hỏi về sử dụng D & C để chẩn đoán nội mạc tử cung (176.177). Viecj lấy mẫu nội mạc buồng tử cung, để chẩn đoán hoặc phẫu thuật, có thể được thực hiện trong phòng thủ thuật hoặc phòng mổ (178)

 A number of devices are designed for endometrial sampling, including a commonly used, inexpensive, disposable flexible plastic sheath with an internal plunger that allows tissue aspiration; disposable plastic cannulae of varying diameters that attach to a manually locking syringe that allows the establishment of a vacuum; and cannulae (both rigid metal and plastic) with tissue traps that attach to an electric vacuum pump (Fig. 14.19). Several studies comparing the adequacy of sampling using these devices with D&C showed a comparable ability to detect abnormalities. It should be noted that these devices are designed to obtain a tissue sample rather than a cytologic washing. The diagnostic accuracy of endometrial biopsy for endometrial malignancy and hyperplasia is good, although persistent bleeding should prompt further testing (179,180)  Một số thiết bị được thiết kế để lấy mẫu nội mạc tử cung, những thiết bị này có các đặc tính như: tiện dụng, không tốn kém, vỏ bọc bằng nhựa dẻo dùng một lần với một pít tông bên trong cho phép hút và giữ mô; ống nhựa dùng một lần có nhiều loại đường kính mà gắn vào một ống tiêm tự khóa cho phép tạo ra một lực hút chân không; và ống thông (cả hai kim loại cứng và nhựa) với bẫy mô gắn với một máy bơm chân không điện (Hình. 14.19). Một số nghiên cứu so sánh sự đầy đủ của mẫu sử dụng những thiết bị này với D & C cho thấy một khả năng so sánh để phát hiện bất thường. Cần lưu ý rằng những thiết bị này được thiết kế để có được một mẫu mô hơn là rửa tế bào học. Độ chính xác chẩn đoán sinh thiết nội mạc tử cung cho bệnh ác tính nội mạc tử cung và tăng sản là tốt, mặc dù nếu chảy máu liên tục nên nhắc lại thử nghiệm thêm nữa (179.180)

 Management

Attention should be directed to establishing a cause of abnormal bleeding. In most cases, medical therapy is effective in managing abnormal bleeding and should be attempted before surgical management. Medical management with either oral contraceptives or progestogens is the preferred therapy of anovulatory bleeding in women of reproductive age (143). Progestin-releasing IUDs are effective in treating heavy menstrual bleeding and demonstrate comparable benefits for quality of life (181) .

 Sự quản lý

Chú ý cần hướng tới việc tìm ra rõ ràng một nguyên nhân gây ra chảy máu bất thường. Trong hầu hết các trường hợp, điều trị nội khoa là có hiệu quả trong việc quản lý chảy máu bất thường và nên được tiến hành trước khi phẫu thuật. Điều trị nội khoa với một trong hai biện pháp tránh thai đường uống hoặc progestogen là liệu pháp ưa thích trong chảy máu chu kỳ không rụng trứng ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản (143). Dụng cụ tử cung phòng thích Progetin có hiệu quả trong điều trị chảy máu kinh nguyệt nặng và chứng minh lợi ích so sánh về chất lượng của cuộc sống

 It is argued that the IUD should be offered prior to consideration of hysterectomy, as there are comparable benefits on heavy menstrual bleeding and clear cost benefits (182). When medical therapy fails in women with anovulatory uterine bleeding and without the desire for future childbearing, the surgical options of endometrial ablation or hysterectomy can be considered. Endometrial ablation is an efficient and cost-effective alternative to hysterectomy, although this therapy may not be definitive, with increasing rates of repeat ablation and hysterectomy over time (143). In women with leiomyomas, hysterectomy provides a definitive cure. A variety of surgical alternatives to hysterectomy are available to women with symptomatic uterine leiomyomas  Có ý kiến cho rằng vòng tránh thai nên được cung cấp trước khi xem xét cắt tử cung, như có những lợi ích so sánh về chảy máu kinh nguyệt nặng và chi phí lợi ích rõ ràng (182). Khi điều trị nội khoa thất bại ở phụ nữ có chảy máu tử cung trong chu kỳ không rụng trứng và không có ham muốn sinh đẻ trong tương lai, các lựa chọn phẫu thuật cắt bỏ nội mạc tử cung hoặc cắt tử cung có thể được xem xét. Cắt bỏ nội mạc tử cung là một sự thay thế hiệu quả cho cắt bỏ tử cung, mặc dù hiệu quả liệu pháp này có thể không hoàn hảo, với tăng tỷ lệ của cắt bỏ nội mạc lặp lại và cắt bỏ tử cung theo thời gian (143). Ở phụ nữ có u xơ tử cung, cắt bỏ tử là một phương pháp chữa bệnh dứt khoát. Một loạt các lựa chọn thay thế phẫu thuật để cắt bỏ tử cung có sẵn cho phụ nữ với u xơ tử cung có triệu chứng

 Nonsurgical Management

Most bleeding problems, including anovulatory bleeding, can be managed nonsurgically. Treatment with NSAIDs, such as ibuprofen and mefenamic acid, decreases menstrual flow by 30% to 50%, but is less effective than tranexamic acid, danazol, or levonorgestrel IUD (93). Antifibrinolytics such as tranexamic acid were effective in reducing menstrual blood loss, and this indication was approved by the FDA in late 2008 (183)

Quản lý không phẫu thuật

Hầu hết các vấn đề chảy máu, bao gồm chảy máu trong chu kỳ không rụng trứng, có thể không cần phẫu thuật. Điều trị bằng các thuốc NSAIDs, như ibuprofen và acid mefenamic, giảm kinh nguyệt 30% đến 50%, nhưng ít hiệu quả hơn so với axit tranexamic, danazol, hoặc đặt vòng tránh thai levonorgestrel (93). Antifibrinolytics như acid tranexamic có hiệu quả trong việc làm giảm mất máu kinh nguyệt, và dấu hiệu này đã được chấp thuận bởi FDA vào cuối năm 2008 (183)

 Hormonal management of abnormal bleeding frequently can control excessive or irregular bleeding. The treatment of choice for anovulatory bleeding is medical therapy with oral contraceptives (143). Oral contraceptives are used clinically to decrease menstrual flow, although supporting data from prospective clinical trials are sparse (184). Low-dose oral contraceptives may be used by reproductive-age women without medical contraindications and during the perimenopausal years in healthy nonsmoking women who have no major cardiovascular risk factors. The benefits of menstrual regulation in such women often override the potential risks. The medical treatment of acute abnormal bleeding in reproductive-age women is the same as that described for adolescents.  Quản lý nội tiết của chảy máu bất thường thường xuyên có thể kiểm soát chảy máu quá mức hoặc đột xuất. Các lựa chọn điều trị cho chảy máu trong chu kỳ không phóng noãn là điều trị nội khoa bằng thuốc tránh thai (143). Thuốc tránh thai được sử dụng trên lâm sàng để giảm dòng chảy kinh nguyệt, mặc dù hỗ trợ dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai là thưa thớt (184). Thuốc tránh thai liều thấp có thể được sử dụng bởi phụ nữ tuổi sinh sản mà không có chống chỉ định y tế và trong những năm cận mãn kinh ở phụ nữ không hút thuốc lành mạnh người không có yếu tố nguy cơ tim mạch. Những lợi ích của điều hoà kinh nguyệt ở phụ nữ như vậy thường đi kèm các rủi ro tiềm ẩn. Việc điều trị nội khoa chảy máu bất thường cấp tính ở phụ nữ sinh sản tuổi là giống như mô tả cho thanh thiếu niên.
 For patients in whom estrogen use is contraindicated, progestins, both oral and parenteral, can be used to control excessive bleeding. Cyclic oral medroxyprogesterone acetate, administered from day 15 or 19 to day 26 of the cycle, reduces menstrual flow and offers no advantages over other medical therapies such as NSAIDs, tranexamic acid, danazol, or the levonorgestrel IUD; progestogen therapy for 21 days of the cycle reduces menstrual flow, although women found the treatment less acceptable than the levonorgestrel IUD (97). The benefits of progestins to the patient with oligomenorrhea and anovulation include a regular flow and the prevention of long intervals of amenorrhea, which may end in unpredictable, profuse bleeding. This therapy reduces the risk of hyperplasia resulting from persistent, unopposed estrogen stimulation of the endometrium. Depot formulations of medroxyprogesterone acetate are used to establish amenorrhea in women at risk of excessive bleeding.  Đối với những bệnh nhân sử dụng chống chỉ định estrogen, cả uống và tiêm,progestin có thể được sử dụng để kiểm soát chảy máu nhiều. Viên medroxyprogesterone acetate, quản lý từ ngày 15 hoặc 19 đến ngày 26 của chu kỳ, làm giảm dòng chảy kinh nguyệt và không cung cấp lợi thế hơn các liệu pháp y tế khác như NSAIDs, acid tranexamic, danazol, hoặc vòng tránh thai levonorgestrel; progestogen trong 21 ngày của chu kỳ làm giảm dòng chảy kinh nguyệt, mặc dù phụ nữ tìm thấy việc điều trị ít được chấp nhận hơn so với vòng tránh thai levonorgestrel (97). Những lợi ích của progestin cho bệnh nhân với kinh thưa và vòng kinh không phóng noãn bao gồm một dòng chảy thường xuyên, phòng ngừa các khoảng thời gian dài vô kinh, có thể kết thúc trong không thể đoán trước, xuất huyết nhiều. Liệu pháp này giúp giảm nguy cơ tăng sản sinh từ dai dẳng, kích thích estrogen không mấy khó khăn của nội mạc tử cung. Depot công thức của medroxyprogesterone acetate được sử dụng để thiết lập vô kinh ở phụ nữ có nguy cơ chảy máu nhiều.
 Oral, parenteral, or intrauterine delivery of progestins are used in selected women with endometrial hyperplasia or early endometrial cancer who wish to maintain their fertility (185). Continued monitoring is indicated. Danazol is effective in decreasing bleeding and inducing amenorrhea; it is used rarely for ongoing management of abnormal bleeding because of its androgenic side effects, including weight gain, hirsutism, alopecia, and irreversible voice changes. GnRH analogues are used for short-term treatment of abnormal bleeding, either alone or with add-back therapy consisting of combined estrogen/progestogen or progestogen alone (186)  Uống, tiêm, hoặc giao hàng trong tử cung của progestin được sử dụng ở phụ nữ được lựa chọn với tăng sản nội mạc tử cung hoặc ung thư nội mạc tử cung đầu những người muốn duy trì khả năng sinh sản của họ (185). giám sát tiếp tục được chỉ định. Danazol là có hiệu quả trong việc giảm chảy máu và gây vô kinh; nó được sử dụng ít khi quản lý liên tục chảy máu bất thường vì tác dụng phụ androgenic của nó, bao gồm tăng cân, rậm lông, rụng tóc, và thay đổi giọng nói không thể đảo ngược. GnRH tương tự được sử dụng để điều trị ngắn hạn chảy máu bất thường, hoặc một mình hoặc với liệu pháp bổ lại bao gồm kết hợp estrogen / progestogen hoặc progestogen một mình (186)

 Surgical Therapy

The surgical management of abnormal bleeding should be reserved for situations in which medical therapy is unsuccessful or is contraindicated. Although sometimes appropriate as a diagnostic technique, D&C is questionable as a therapeutic modality. One study reported a measured reduction in menstrual blood loss for the first menstrual period only (187). Other studies suggest a longer-lasting benefit (188).

 Điều trị phẫu thuật

Việc quản lý phẫu thuật chảy máu bất thường nên được dành cho các tình huống trong đó điều trị nội khoa là không thành công hoặc chống chỉ định. Mặc dù đôi khi thích hợp như là một kỹ thuật chẩn đoán, D & C là có vấn đề như là một phương thức điều trị. Một nghiên cứu báo cáo giảm đo lượng máu mất kinh nguyệt cho chu kỳ kinh nguyệt đầu tiên (187). Các nghiên cứu khác cho thấy một lợi ích lâu dài (188).

 The surgical options range from a variety of techniques for endometrial ablation or resection to hysterectomy to a variety of conservative surgical techniques for management of uterine leiomyoma, including hysteroscopy with resection of submucous leiomyomas, laparoscopic techniques of myomectomy, uterine artery embolization, and magnetic resonance–guided focused ultrasonography ablation (see Chapters 23 and 24) (143,189). The choice of procedure depends on the cause of the bleeding, the patient’s preferences, the physician’s experience and skills, the availability of newer technologies, and a careful assessment of risks versus benefits based on the patient’s medical condition, concomitant gynecologic symptoms or conditions, and desire for future fertility. The assessment of the relative advantages, risks, benefits, complications, and indications of these procedures is a subject of ongoing clinical research. Various techniques of endometrial ablation were compared with the gold standard of endometrial resection, and the evidence suggests comparable success rates and complication profiles (190).  Các lựa chọn phẫu thuật khoảng từ một loạt các kỹ thuật để cắt bỏ nội mạc tử cung hay cắt bỏ để cắt bỏ tử cung để một loạt các kỹ thuật phẫu thuật bảo quản lý leiomyoma tử cung, bao gồm cả buồng tử cung với cắt bỏ leiomyomas submucous, kỹ thuật nội soi myomectomy, thuyên tắc động mạch tử cung, và resonance- từ hướng dẫn tập trung siêu âm cắt bỏ (xem Chương 23 và 24) (143.189). Sự lựa chọn của các thủ tục phụ thuộc vào nguyên nhân gây chảy máu, sở thích của bệnh nhân, kinh nghiệm của bác sĩ và kỹ năng, sự sẵn có của các công nghệ mới hơn, và một đánh giá cẩn thận các rủi ro so với lợi ích dựa trên tình trạng sức khỏe của bệnh nhân, các triệu chứng phụ khoa đồng thời hoặc điều kiện, và mong muốn cho khả năng sinh sản trong tương lai. Việc đánh giá tương đối thuận lợi, rủi ro, lợi ích, biến chứng, và chỉ dẫn của các thủ tục này là một đối tượng nghiên cứu lâm sàng liên tục. kỹ thuật khác nhau của cắt bỏ nội mạc tử cung được so sánh với tiêu chuẩn vàng của cắt bỏ nội mạc tử cung, và các bằng chứng cho thấy tỷ lệ thành công có thể so sánh và hồ sơ chứng (190).
 The advantages of techniques other than hysterectomy include a shorter recovery time and less early morbidity. However, symptoms can recur or persist; repeat procedures or subsequent hysterectomy may be required if conservative options are chosen. Additional studies that include quality-of-life outcomes will be helpful. Collaborative decision making, taking into account individual patient preferences, should follow a thorough discussion of options, risks, and benefits (191). Much is written about the psychologic sequelae of hysterectomy, and some of the aforementioned surgical techniques were developed in an effort to provide less drastic management options. Most well-controlled studies suggest that, in the absence of preexisting psychopathology, indicated but elective surgical procedures for hysterectomy have few, if any, significant psychologic sequelae(including depression) (see Chapter 12 and 24) (192,193)  Những lợi thế của kỹ thuật khác hơn là cắt bỏ tử cung bao gồm một thời gian phục hồi ngắn hơn và tỷ lệ mắc bệnh ít sớm. Tuy nhiên, các triệu chứng có thể tái phát hoặc kéo dài; thủ tục lặp lại hoặc cắt tử cung tiếp theo có thể được yêu cầu nếu tùy chọn bảo thủ được lựa chọn. Nghiên cứu bổ sung bao gồm chất lượng của cuộc sống kết quả sẽ rất hữu ích. Hợp tác ra quyết định, có tính đến sở thích của từng bệnh nhân, nên theo một cuộc thảo luận kỹ lưỡng các lựa chọn, rủi ro và lợi ích (191). Phần lớn được viết về các di chứng tâm lý của cắt bỏ tử cung, và một số các kỹ thuật phẫu thuật nói trên đã được phát triển trong một nỗ lực để cung cấp các tùy chọn quản lý ít quyết liệt. Hầu hết các nghiên cứu được kiểm soát tốt cho thấy rằng, trong sự vắng mặt của bệnh tâm thần từ trước, chỉ ra nhưng thủ tục phẫu thuật cắt bỏ tử cung tự chọn cho có ít, nếu có, di chứng tâm lý đáng kể (như trầm cảm) (xem Chương 12 và 24) (192.193)
  Table 14.12 Conditions Diagnosed as a Pelvic Mass in Women of Reproductive Age
Full urinary bladder
Urachal cyst
Sharply anteflexed or retroflexed uterus
Pregnancy (with or without concomitant leiomyomas)
Intrauterine
Tubal
Abdominal
Ovarian or adnexal masses
Functional cysts
Inflammatory masses
Tubo-ovarian complex
Diverticular abscess
Appendiceal abscess
Matted bowel and omentum
Peritoneal cyst
Stool in sigmoid
Neoplastic tumors
Benign
Malignant
Paraovarian or paratubal cysts
Intraligamentous myomas
Less common conditions that must be excluded:
Pelvic kidney
Carcinoma of the colon, rectum, appendix
Carcinoma of the fallopian tube
Retroperitoneal tumors (anterior sacral meningocele)
Uterine sarcoma or other malignant tumors
 Bảng 14.12 Điều kiện chẩn đoán như một Thánh Lễ vùng chậu ở phụ nữ trong tuổi sinh sản
bàng quang đầy đủ
Urachal nang
Mạnh anteflexed hoặc retroflexed tử cung
Mang thai (có hoặc không có leiomyomas đồng thời)
trong tử cung
ống dẫn trứng
bụng
khối buồng trứng hoặc ở phần phụ
u nang chức năng
khối viêm
phức tạp Tubo-buồng trứng
áp xe Diverticular
áp xe ruột thừa
ruột và mạc nối bện
u nang phúc mạc
Phân trong sigmoid
các khối u ung thư
Nhẹ
Độc ác
nang Paraovarian hoặc paratubal
myomas Intraligamentous
điều kiện ít phổ biến phải được loại trừ:
thận vùng chậu
Ung thư biểu mô của đại tràng, trực tràng, ruột thừa
Ung thư biểu mô của ống dẫn trứng
khối u sau phúc mạc (trước xương cùng màng não)
Tử cung sarcoma hoặc các khối u ác tính khác

Sinh lý sinh sản – Reproductive Physiology

Dịch từ Chương 7: Sinh lý sinh sản sách Berek & Novak’s Gynecology

The female reproductive process involves the central nervous system (primarily hypothalamus), the pituitary gland, the ovary, and the uterus (endometrium). All must function appropriately for normal reproduction to occur.  Quá trình sinh sản nữ bao gồm hệ thống thần kinh trung ương (chủ yếu là đồi thị), tuyến yên, buồng trứng và tử cung (endometrium). Tất cả đều phải có chức năng thích hợp để sinh sản bình thường xảy ra.
 Hypothalamic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) simultaneously regulates both luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH) in the pituitary by being secreted in a pulsatile manner.

The pulse frequency determines the relative amounts of LH and FSH secretion. The ovary responds to FSH and LH in a defined, sequential manner to produce follicular growth, ovulation, and corpus luteum formation. The cycle is designed to produce an optimal environment for pregnancy; if pregnancy does not occur, the cycle begins again.

 Hypothalamic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) đồng thời điều chỉnh cả hormone lutein hóa (LH) và hoocmon kích thích nang trứng (FSH) trong tuyến yên bằng cách tiết ra một cách pulsatile.

Tần số xung xác định lượng tương đối của tiết LH và FSH. Buồng trứng phản ứng với FSH và LH theo một cách định nghĩa, tuần tự để tạo ra nang trứng, sự rụng trứng và hình thành thể vàng. Chu kỳ được thiết kế để tạo ra một môi trường tối ưu cho thai kỳ; nếu việc mang thai không xảy ra, chu kỳ sẽ bắt đầu trở lại.

 In the early menstrual cycle the ovary produces estrogen, which is responsible for endometrial growth. Following ovulation, progesterone is also produced in significant quantities, which transforms the endometrium into a form ideal for implantation of the embryo. If no pregnancy occurs, the ovary ceases to produce estrogen and progesterone, the endometrium is sloughed, and the cycle begins again.  Trong đoạn sớm của chu kỳ, buồng trứng tạo ra estrogen, nó có trách nhiệm phát triển nội mạc tử cung. Sau khi rụng trứng, progesterone cũng được sản xuất với số lượng đáng kể, biến đổi nội mạc tử cung thành một hình thức lý tưởng để cấy vào phôi. Nếu không có thai, buồng trứng ngừng sản xuất estrogen và progesterone, nội mạc tử cung bị bong tróc, và chu kỳ bắt đầu lại.
 The reproductive process in women is a complex and highly evolved interaction of many components. The carefully orchestrated series of events that contributes to a normal ovulatory menstrual cycle requires precise timing and regulation of hormonal input from the central nervous system, the pituitary gland, and the ovary.

This delicately balanced process can be disrupted easily and result in reproductive failure, which is a major clinical issue confronting gynecologists. To manage effectively such conditions, it is critical that gynecologists understand the normal physiology of the menstrual cycle.

 Quá trình sinh sản ở phụ nữ là một sự tương tác phức tạp và phát triển cao của nhiều thành phần. Loạt các sự kiện được sắp xếp cẩn thận góp phần vào chu kỳ kinh nguyệt bình thường đòi hỏi phải có thời gian chính xác và điều chỉnh lượng hóc môn từ hệ thần kinh trung ương, tuyến yên và buồng trứng.

Quá trình cân bằng này có thể bị gián đoạn một cách dễ dàng và dẫn đến thất bại trong sinh sản, đây là một vấn đề lâm sàng chính mà các bác sĩ phụ khoa đang phải đối mặt. Để quản lý hiệu quả các điều kiện như vậy, điều quan trọng là các bác sĩ phụ khoa hiểu được sinh lý bình thường của chu kỳ kinh nguyệt.

 The anatomic structures, hormonal components, and interactions between the two play a vital role in the function of the reproductive system. Fitting together the various pieces of this intricate puzzle will provide “the big picture”: an overview of how the reproductive system of women is designed to function.  Các cấu trúc giải phẫu, thành phần nội tiết tố, và tương tác giữa hai vai trò đóng vai trò quan trọng trong chức năng của hệ thống sinh sản. Việc kết hợp các phần khác nhau của câu đố phức tạp này sẽ mang lại “bức tranh toàn cảnh”: một cái nhìn tổng thể về cách hệ thống sinh sản của phụ nữ được thiết kế để hoạt động như thế nào.
  Neuroendocrinology  Thần kinh nội tiết
 Neuroendocrinology represents facets of two traditional fields of medicine: endocrinology, which is the study of hormones (i.e., substances secreted into the bloodstream that have diverse actions at sites remote from the point of secretion), and neuroscience, which is the study of the action of neurons.

The discovery of neurons that transmit impulses and secrete their products into the vascular system to function as hormones, a process known as neurosecretion, demonstrates that the two systems are intimately linked. For instance, the menstrual cycle is regulated through the feedback of hormones on the neural tissue of the central nervous system (CNS).

Thần kinh nội tiết đại diện cho các khía cạnh của hai lĩnh vực y học truyền thống: nội tiết học, đó là nghiên cứu về hoóc môn (tức là các chất được tiết ra trong dòng máu có các hành động khác nhau ở các địa điểm xa từ nơi tiết) và thần kinh học, đó là nghiên cứu về hành động của nơ-ron.

Việc khám phá ra nơ-ron truyền xung lực và tiết ra sản phẩm của họ vào hệ thống mạch để hoạt động như các hoocmon, một quá trình được gọi là neurosecretion, chứng tỏ rằng hai hệ thống này liên kết chặt chẽ. Ví dụ, chu kỳ kinh nguyệt được điều chỉnh thông qua phản hồi của các hooc môn trên mô thần kinh của hệ thần kinh trung ương (CNS).

  Anatomy  Giải phẫu
  Hypothalamus  Hạ đồi
 The hypothalamus is a small neural structure situated at the base of the brain above the optic chiasm and below the third ventricle (Fig. 7.1). It is connected directly to the pituitary gland and is the part of the brain that is the source of many pituitary secretions.

Anatomically, the hypothalamus is divided into three zones: periventricular (adjacent to the third ventricle), medial (primarily cell bodies), and lateral (primarily axonal). Each zone is further subdivided into structures known as nuclei, which represent locations of concentrations of similar types of neuronal cell bodies (Fig. 7.2).

 Khu vực dưới đồi là một cấu trúc thần kinh nhỏ nằm ở đáy của não ở trên chiasm quang và nằm dưới tâm thất trái thứ ba (Hình 7.1). Nó được kết nối trực tiếp với tuyến yên và là một phần của não là nguồn gốc của nhiều chất tiết tuyến yên.

Xét về mặt giải phẫu học, vùng dưới đồi được chia thành 3 vùng: periventricular (nằm bên cạnh ventricle thứ ba), trung gian (chủ yếu là các tế bào) và bên (chủ yếu là trục). Mỗi vùng được chia nhỏ thành các cấu trúc được gọi là hạt nhân, biểu diễn các vị trí của nồng độ các dạng tế bào thần kinh tương tự (Hình 7.2).

  Figure 7.1 The hypothalamus and its neurologic connections to the pituitary.

Figure 7.2 The neuronal cell bodies of the hypothalamus.

 The hypothalamus is not an isolated structure within the CNS; instead, it has multiple interconnections with other regions in the brain. In addition to the wellknown pathways of hypothalamic output to the pituitary, there are numerous less wellcharacterized pathways of output to diverse regions of the brain, including the limbic system (amygdala and hippocampus), the thalamus, and the pons (1). Many of these pathways form feedback loops to areas supplying neural input to the hypothalamus.  Khu vực dưới đồi không phải là một cấu trúc bị cô lập trong CNS; thay vào đó, nó có nhiều liên kết với các vùng khác trong não. Ngoài các con đường nổi tiếng của sản lượng dưới đồi tới tuyến yên, có rất nhiều đường dẫn sản lượng kém đến các vùng khác nhau của não, bao gồm hệ limbic (amygdala và hippocampus), thalamus, và pons (1). Nhiều trong số những con đường tạo ra các vòng phản hồi đến các khu vực cung cấp đầu vào thần kinh đến vùng dưới đồi.
 Several levels of feedback to the hypothalamus exist and are known as the long, short, and ultrashort feedback loops. The long feedback loop is composed of endocrine input from circulating hormones, just as feedback of androgens and estrogens onto steroid receptors is present in the hypothalamus (2,3). Similarly, pituitary hormones may feed back to the hypothalamus and serve important regulatory functions in short-loop feedback. Finally, hypothalamic secretions may directly feed back to the hypothalamus itself in an ultrashort feedback loop.  Một số mức thông tin phản hồi cho vùng dưới đồi và tồn tại và được biết đến là các vòng thông tin phản hồi dài, ngắn và quá ngắn. Các vòng lặp phản hồi dài bao gồm đầu vào nội tiết từ hoocmon tuần hoàn, giống như phản hồi của androgen và estrogen vào thụ thể steroid có mặt ở vùng dưới đồi (2,3). Tương tự, hoocmon tuyến yên có thể cung cấp thức ăn cho vùng dưới đồi và phục vụ các chức năng điều chỉnh quan trọng trong phản hồi vòng ngắn. Cuối cùng, tiết giun dưới đáy có thể trực tiếp nuôi dưỡng bản thân vùng dưới đồi trong vòng lặp phản hồi cực ngắn.
 The major secretory products of the hypothalamus are the pituitary-releasing factors (Fig. 7.3): Figure 7.3 The hypothalamic secretory products function as pituitary-releasing factors that control the endocrine function of the ovaries, the thyroid, and the adrenal glands.  Các sản phẩm tiết ra chính của vùng dưới đồi là các yếu tố phóng thích tuyến yên (Hình 7.3): Hình 7.3 Các sản phẩm tiết động dưới đồi có chức năng như các yếu tố phóng thích tuyến yên kiểm soát chức năng nội tiết của buồng trứng, tuyến giáp và tuyến thượng thận.
 Gonadotropin-releasing hormone (GnRH), which controls the secretion of luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH)

Corticotropin-releasing hormone (CRH), which controls the release of adrenocorticotrophic hormone (ACTH)

Growth hormone–releasing hormone (GHRH), which regulates the release of growth hormone (GH)

Thyrotropin-releasing hormone (TRH), which regulates the secretion of thyroid-stimulating hormone (TSH)

 Hormon phóng thích Gonadotropin (GnRH), kiểm soát sự bài tiết hormone luteinizing (LH) và hoocmon kích thích nang trứng (FSH)

Corticotropin releasing hormone (CRH), điều khiển việc giải phóng hocmon adrenocorticotrophic (ACTH)

GHRH), điều chỉnh việc giải phóng hocmon tăng trưởng (GH)

Thyrotropin-releasing hormone (TRH), điều chỉnh tiết hormone kích thích tuyến giáp (TSH)

 The hypothalamus is the source of all neurohypophyseal hormone production. The neural posterior pituitary can be viewed as a direct extension of the hypothalamus connected by the fingerlike infundibular stalk. The capillaries in the median eminence differ from those in other regions of the brain. Unlike the usual tight junctions that exist between adjacent capillary endothelial lining cells, the capillaries in this region are fenestrated in the same manner as capillaries outside the CNS. As a result, there is no blood–brain barrier in the median eminence.  Khu vực dưới đồi là nguồn gốc của sản xuất hoocmon neurohypophyseal. Phình tuyến yên sau tuyến yên có thể được xem như là một phần mở rộng trực tiếp của vùng dưới đồi kết nối bởi cuống hình phễu bằng ngón tay. Mao mạch ở mức trung bình khác biệt so với những vùng khác của não. Không giống như các nút giao thông thông thường tồn tại giữa các tế bào màng nội mạc tử cung lân cận, các mao mạch ở khu vực này được làm theo cách tương tự như các mao mạch bên ngoài hệ thần kinh trung ương. Kết quả là, không có rào cản máu-não ở mức trung vị trung bình.
  Pituitary   Tuyến yên
 The pituitary is divided into three regions or lobes: anterior, intermediate, and posterior. The anterior pituitary (adenohypophysis) is quite different structurally from the posterior neural pituitary (neurohypophysis), which is a direct physical extension of the hypothalamus.

The adenohypophysis is derived embryologically from epidermal ectoderm from an infolding of Rathke’s pouch. Therefore, it is not composed of neural tissue, as is the posterior pituitary, and does not have direct neural connections to the hypothalamus. Instead, a unique anatomic relationship exists that combines elements of neural production and endocrine secretion.

The adenohypophysis itself has no direct arterial blood supply. Its major source of blood flow is also its source of hypothalamic input—the portal vessels. Blood flow in these portal vessels is primarily from the hypothalamus to the pituitary. Blood is supplied to the posterior pituitary via the superior, middle, and inferior hypophyseal arteries.

In contrast, the anterior pituitary has no direct arterial blood supply. Instead, it receives blood via a rich capillary plexus of the portal vessels that originates in the median eminence of the hypothalamus and descends along the pituitary stalk. This pattern is not absolute, however, and retrograde blood flow has occurred (4).

This blood flow, combined with the location of the median eminence outside the blood–brain barrier, permits bidirectional feedback control between the two structures.

 Tuyến yên được chia thành ba vùng hoặc thùy: phía trước, trung gian, và phía sau. Phình đại tràng (adrenoophypophysis) khá khác so với tuyến yên sau (neurohypophysis), là sự mở rộng trực tiếp của thân dưới đồi.

Phản xạ ứ nước (adrenoophypophysis) có nguồn gốc từ phôi thai từ bìa tá tràng của túi Rathke. Do đó, nó không bao gồm các mô thần kinh, như là tuyến yên sau, và không có kết nối thần kinh trực tiếp với vùng dưới đồi. Thay vào đó, một mối quan hệ giải phẫu duy nhất tồn tại kết hợp các yếu tố sản xuất thần kinh và tiết nội tiết.

Chính bản thân adrenolipyp máu không có cung cấp máu động mạch trực tiếp. Nguồn lưu thông máu chủ yếu của nó cũng là nguồn đầu vào dưới đồi-các tàu cổng thông tin. Lưu lượng máu trong các tàu cổng thông tin này chủ yếu từ vùng dưới đồi đến tuyến yên. Máu được cung cấp cho tuyến yên sau thông qua các động mạch thượng thận, trung bình, và dưới.

Ngược lại, tuyến yên trước không có cung cấp máu động mạch trực tiếp. Thay vào đó, nó nhận được máu thông qua một mạch máu mao mạch phong phú của các mạch cổng thông tin bắt nguồn từ sự nổi bật trung vị của vùng dưới đồi và đi xuống dọc theo tuyến yên. Tuy nhiên, mô hình này không tuyệt đối, và dòng máu chảy ngược đã xảy ra (4).

Dòng máu này, kết hợp với vị trí của sự nổi bật trung vị bên ngoài hàng rào máu-não, cho phép điều khiển phản hồi hai chiều giữa hai cấu trúc.

Reproductive Hormones
Hypothalamus
  Gonadotropin-Releasing Hormone
 GnRH (also called luteinizing hormone–releasing hormone, or LHRH) is the controlling factor for gonadotropin secretion (6). It is a decapeptide produced by neurons with cell bodies primarily in the arcuate nucleus of the hypothalamus (7–9) (Fig. 7.4).

Embryologically, these neurons originate in the olfactory pit and then migrate to their adult locations (10). These GnRH-secreting neurons project axons that terminate on the portal vessels at the median eminence where GnRH is secreted for delivery to the anterior pituitary. Less clear in function are multiple other secondary projections of GnRH neurons to locations within the CNS.

 GnRH (còn được gọi là hooc môn giải phóng hoocmon luteinizing, hay LHRH) là yếu tố kiểm soát sự tiết gonadotropin (6). Nó là một decapeptide được tạo ra bởi các nơ-ron với các tế bào cơ thể chủ yếu trong hạt nhân ấu trang của vùng dưới đồi (7-9) (Hình 7.4).

Về sinh học, các nơ-ron này bắt nguồn từ hố khứu giác và sau đó di chuyển đến vị trí người lớn (10). Các sợi trục thần kinh này giải phóng nơ-ron GnRH chấm dứt trên các ống dẫn cổng ở vị trí trung bình, nơi GnRH được tiết ra để phân phối đến tuyến yên mạc trước. Ít rõ ràng hơn về chức năng là nhiều dự báo thứ cấp khác của nơ-ron GnRH đến các vị trí trong CNS.

  Figure 7.4 Gonadotropin-releasing hormone is a decapeptide.
 The gene that encodes GnRH produces a 92 amino acid precursor protein, which contains the GnRH decapeptide and a 56 amino acid peptide known as GnRH-associated peptide (GAP). The GAP is a potent inhibitor of prolactin secretion and a stimulator of gonadotropin release.  Gen mã hoá GnRH sản sinh ra một protein tiền thân 92 amino acid, chứa decapeptit GnRH và một peptit 56 amino axit được biết đến như là peptit liên quan đến GnRH (GAP). GAP là một chất ức chế mạnh mẽ sự bài tiết prolactin và kích thích sự phóng thích gonadotropin.
  Pulsatile Secretion
 GnRH is unique among releasing hormones in that it simultaneously regulates the secretion of two hormones—FSH and LH. It also is unique among the body’s hormones because it must be secreted in a pulsatile fashion to be effective, and the pulsatile release of GnRH influences the release of the two gonadotropins (11–13).

Using animals that had undergone electrical destruction of the arcuate nucleus and had no detectable levels of gonadotropins, a series of experiments were performed with varying dosages and intervals of GnRH infusion (13,14). Continual infusions did not result in gonadotropin secretion, whereas a pulsatile pattern led to physiologic secretion patterns and follicular growth.

Continual exposure of the pituitary gonadotroph to GnRH results in a phenomenon called down-regulation, through which the number of gonadotroph cell surface GnRH receptors is decreased (15). Similarly, intermittent exposure to GnRH will “up-regulate” or “autoprime” the gonadotroph to increase its number of GnRH receptors (16).

This allows the cell to have a greater response to subsequent GnRH exposure. Similar to the intrinsic electrical pacemaker cells of the heart, this action most likely represents an intrinsic property of the GnRH-secreting neuron, although it is subject to modulation by various neuronal and hormonal inputs to the hypothalamus.

 GnRH là duy nhất trong số các hormon giải phóng ra rằng nó đồng thời điều tiết sự tiết của hai hormone-FSH và LH. Nó cũng là một trong số các hoocmon của cơ thể vì nó phải được tiết ra theo một cách thức pulsatile để có hiệu quả, và việc giải phóng GnRH pulsatile ảnh hưởng đến việc giải phóng hai gonadotropins (11-13).

Sử dụng các động vật đã bị huỷ hoại điện hạt nhân và không có nồng độ gonadotropin phát hiện được, một loạt các thí nghiệm được thực hiện với liều lượng và khoảng cách truyền GnRH khác nhau (13,14). Việc truyền liên tục không dẫn đến tiết gonadotropin, trong khi một mô hình pulsatile đã dẫn đến các mô hình tiết sinh lý và sự phát triển của nang trứng.

Sự tiếp xúc liên tục của gonadotrophon tuyến yên với GnRH dẫn đến một hiện tượng được gọi là điều chỉnh xuống, qua đó số lượng thụ thể GnRH của các tế bào gonadotroph giảm (15). Tương tự, tiếp xúc không liên tục với GnRH sẽ “điều chỉnh lên” hoặc “tự động” các bệnh gonadotroph để tăng số lượng thụ thể GnRH (16).

Điều này cho phép tế bào có phản ứng lớn hơn đối với tiếp xúc GnRH tiếp theo. Tương tự như các tế bào tĩnh điện bên trong cơ tim, hành động này rất có thể đại diện cho một thuộc tính nội tại của nơ-ron giải phóng GnRH mặc dù nó phải điều chế bởi các đầu vào thần kinh và hóc môn khác nhau đến vùng dưới đồi.

 The continual pulsatile secretion of GnRH is necessary because GnRH has an extremely short half-life (only 2–4 minutes) as a result of rapid proteolytic cleavage. The pulsatile secretion of GnRH varies in both frequency and amplitude throughout the menstrual cycle and is tightly regulated (17,18) (Fig. 7.5).

The follicular phase is characterized by frequent, small-amplitude pulses of GnRH secretion. In the late follicular phase, there is an increase in both frequency and amplitude of pulses. During the luteal phase, however, there is a progressive lengthening of the interval between pulses. The amplitude in the luteal phase is higher than that in the follicular phase, but it declines progressively over the 2 weeks.

This variation in pulse frequency allows for variation in both LH and FSH throughout the menstrual cycle. For example, decreasing the pulse frequency of GnRH decreases LH secretion but increases FSH, an important aspect of enhancing FSH availability in the late luteal phase. The pulse frequency is not the sole determinant of pituitary response; additional hormonal influences, such as those exerted by ovarian peptides and sex steroids, can modulate the GnRH effect.

 Sự tiết túc liên tục của GnRH là cần thiết vì GnRH có thời gian bán hủy cực kỳ ngắn (chỉ 2-4 phút) do sự phân hủy proteolytic nhanh. Việc tiết ra pulsatile của GnRH thay đổi ở cả tần số và biên độ trong suốt chu kỳ kinh nguyệt và được điều chỉnh chặt chẽ (17,18) (Hình 7.5).

Giai đoạn nang trứng được đặc trưng bởi các xung xung thường, xung nhịp nhỏ của tiết GnRH. Trong giai đoạn nang cuối, có sự gia tăng cả tần số và biên độ xung. Tuy nhiên, trong giai đoạn hoàng thể, có sự gia tăng tiến bộ của khoảng giữa các xung. Biên độ trong giai đoạn hoàng thể cao hơn giai đoạn nang trứng, nhưng nó giảm dần dần trong vòng 2 tuần.

Sự khác biệt về tần số xung cho phép thay đổi cả LH và FSH trong suốt chu kỳ kinh nguyệt. Ví dụ, giảm tần số xung của GnRH làm giảm tiết LH nhưng làm tăng FSH, một khía cạnh quan trọng của việc nâng cao khả năng FSH trong giai đoạn cuối của thể vàng. Tần số xung không phải là yếu tố quyết định duy nhất cho đáp ứng tuyến yên; các ảnh hưởng hormon bổ sung, ví dụ như các chất gây ra bởi peptide buồng trứng và steroid tình dục, có thể điều chỉnh hiệu ứng GnRH.

  Figure 7.5 The pulsatile secretion of gonadotropin-releasing hormone in the follicular and luteal phases of the cycle.
 Although GnRH is primarily involved in endocrine regulation of gonadotropin secretion from the pituitary, it is apparent that this molecule has autocrine and paracrine functions throughout the body. The decapeptide is found in both neural and nonneural tissues; receptors are present in many extrapituitary structures, including the ovary and placenta.

Data suggest that GnRH may be involved in regulating human chorionic gonadotropin (hCG) secretion and implantation, as well as in decreasing cell proliferation and mediating apoptosis in tumor cells (19). The role of GnRH in the extrapituitary sites remains to be fully elucidated.

 Mặc dù GnRH chủ yếu tham gia vào việc điều tiết nội tiết tiết gonadotropin từ tuyến yên, rõ ràng là phân tử này có chức năng autocrine và paracrine trong cơ thể. Các decapeptide được tìm thấy trong cả hai mô thần kinh và nonneural; thụ thể có mặt trong nhiều cấu trúc ngoại suy, bao gồm buồng trứng và nhau thai.

Dữ liệu cho thấy GnRH có thể liên quan đến việc điều tiết sự tiết dịch và cấy ghép gonadotropin (hCG) ở người và giảm sự gia tăng tế bào và trung hòa apoptosis trong tế bào khối u (19). Vai trò của GnRH ở các vị trí hậu sản vẫn cần được làm sáng tỏ đầy đủ.

  Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists
  Mechanism of Action  Cơ chế tác động
 Used clinically, GnRH agonists are modifications of the native molecule to either increase receptor affinity or decrease degradation (20). Their use leads to a persistent activation of GnRH receptors, as if continuous GnRH exposure existed. As would be predicted by the constant GnRH infusion experiments, this leads to suppression of gonadotropin secretion. An initial release of gonadotropins is followed by a profound suppression of secretion.

The initial release of gonadotropins represents the secretion of pituitary stores in response to receptor binding and activation. With continued activation of the gonadotroph GnRH receptor, however, there is a down-regulation effect and a decrease in the concentration of GnRH receptors. As a result, gonadotropin secretion decreases and sex steroid production falls to castrate levels (21).

 Được sử dụng trên lâm sàng, các chất chủ vận GnRH là những sửa đổi của phân tử tự nhiên để làm tăng sự liên quan của thụ thể hoặc giảm sự xuống cấp (20). Việc sử dụng của chúng dẫn đến việc kích hoạt liên tục các thụ thể GnRH, như thể tiếp xúc GnRH liên tục tồn tại. Như đã được dự đoán bởi các thí nghiệm truyền GnRH liên tục, điều này dẫn đến sự đàn áp tiết gonadotropin. Một sự phóng thích ban đầu của gonadotropins được theo sau bởi một sự đàn áp sâu sắc của bài tiết.

Việc phát hành ban đầu của gonadotropins đại diện cho sự tiết của các cửa hàng tuyến yên để đáp ứng với thụ thể ràng buộc và kích hoạt. Tuy nhiên, với sự tiếp tục hoạt hóa của thụ thể GnRot gonadotroph, có một hiệu ứng điều chỉnh xuống và sự giảm nồng độ receptor GnRH. Kết quả là giảm tiết gonadotropin và sản sinh steroid giới tính giảm xuống mức độ đúc (21).

 Additional modification of the GnRH molecule results in an analogue that has no intrinsic activity but competes with GnRH for the same receptor site (22). These GnRH antagonists produce a competitive blockade of GnRH receptors, preventing stimulation by endogenous GnRH and causing an immediate fall in gonadotropin and sex steroid secretion (23).  Sự thay đổi bổ sung của phân tử GnRH dẫn đến một chất tương tự không có hoạt tính nội tại nhưng cạnh tranh với GnRH cho cùng một vị thụ thể (22). Các chất đối kháng GnRH này tạo ra sự phong tỏa cạnh tranh các thụ thể GnRH, ngăn ngừa sự kích thích bởi GnRH nội sinh và gây ra tình trạng giảm gonadotropin và tiết chất steroid giới tính (23).
 Structure—Agonists and Antagonists  Cấu trúc – đồng vận và đối vận
 As a peptide hormone, GnRH is degraded by enzymatic cleavage of bonds between its amino acids. Pharmacologic alterations of the structure of GnRH led to the creation of agonists and antagonists (Fig. 7.4). The primary sites of enzymatic cleavage are between amino acids 5 and 6, 6 and 7, and 9 and 10.

Substitution of the position-6 amino acid glycine with large bulky amino acid analogues makes degradation more difficult and creates a form of GnRH with a relatively long half-life.

Substitution at the carboxyl terminus produces a form of GnRH with increased receptor affinity. The resulting high affinity and slow degradation produces a molecule that mimics continuous exposure to native GnRH (20).

Thus, as with constant GnRH exposure, down-regulation occurs. GnRH agonists are widely used to treat disorders that are dependent on ovarian hormones (21). They are used to control ovulation induction cycles and to treat precocious puberty, ovarian hyperandrogenism, leiomyomas, endometriosis, and hormonally dependent cancers.

 Là một hoocmon peptide, GnRH bị thoái hóa bởi sự phân tách enzym liên kết giữa các axit amin của nó. Sự thay đổi cấu trúc dược lý GnRH đã dẫn đến việc tạo ra các chất đồng vận và chất đối vận (Hình 7.4). Các vị trí chính của sự phân cắt enzym nằm giữa các axit amin 5 và 6, 6 và 7, và 9 và 10.

Sự thay thế vị trí amino acid-6  glycine bằng một amino axit large bulky làm cho sự phân hủy trở nên khó khăn hơn và tạo ra một dạng GnRH với thời gian bán hủy tương đối dài.

Sự thay thế tại điểm carboxyl cuối tạo ra một dạng GnRH với ái tính receptor tăng lên. Kết quả là ái lực cao và suy thoái chậm tạo ra một phân tử bắt chước tiếp xúc liên tục với GnRH bản xứ (20).

Vì vậy, như với tiếp xúc GnRH liên tục, xuống quy định xảy ra. Các chất chủ vận GnRH được sử dụng rộng rãi để điều trị những rối loạn phụ thuộc vào hoocmon buồng trứng (21). Chúng được sử dụng để kiểm soát các chu kỳ rụng trứng và điều trị sớm dậy thì sớm, cường năng suất của buồng trứng (ovarian hyperandrogenism), u xơ tử cung, lạc nội mạc tử cung và ung thư phụ thuộc hormon.

 The development of GnRH antagonists proved more difficult because a molecule was needed that maintained the binding and degradation resistance of agonists but failed to activate the receptor.

Early attempts involved modification of amino acids 1 and 2, as well as those previously utilized for agonists. Commercial antagonists have structural modifications at amino acids 1, 2, 3, 6, 8, and 10. The treatment spectrum is expected to be similar to that of GnRH agonists, but with more rapid onset of action.

Nonpeptide, small molecule structures with high affinity for the GnRH receptor were developed (25). These compounds demonstrated the ability to suppress the reproductive axis in a dose-related manner via oral administration, unlike the parenteral approach required with traditional peptide analogues (26). Investigation may elucidate an expanded therapeutic role for these antagonists.

 Sự phát triển của các chất đối kháng GnRH tỏ ra khó khăn hơn vì cần có một phân tử để duy trì khả năng chống lại sự thoái hóa của các chất chủ vận nhưng không kích hoạt thụ thể.

Những nỗ lực sớm liên quan đến việc sửa đổi các axit amin 1 và 2, cũng như những cải tiến trước đây được sử dụng cho các chất chủ vận. Các thuốc đối kháng thương mại có các điều chỉnh cấu trúc ở các axit amin 1, 2, 3, 6, 8 và 10. Phổ điều trị dự kiến cũng tương tự như các chất chủ vận GnRH, nhưng với sự khởi phát nhanh hơn.

Nonpeptide, cấu trúc phân tử nhỏ có ái lực cao đối với thụ thể GnRH đã được phát triển (25). Các hợp chất này đã chứng minh khả năng ức chế trục sinh sản bằng cách dùng liều bằng cách uống, không giống như phương pháp tiếp cận ngoài đường tiêu hóa được yêu cầu với các chất tương tự peptide truyền thống (26). Điều tra có thể làm sáng tỏ vai trò điều trị mở rộng cho những thuốc đối kháng này.

  Endogenous Opioids and Effects on GnRH  Opioids nội sinh và ảnh hưởng trên GnRH
 The endogenous opioids are three related families of naturally occurring substances produced in the CNS that represent the natural ligands for the opioid receptors (27–29). There are three major classes of endogenous opioids, each derived from precursor molecules:

Endorphins are named for their endogenous morphinelike activity. These substances are produced in the hypothalamus from the precursor proopiomelanocortin (POMC) and have diverse activities, including regulation of temperature, appetite, mood, and behavior (30).

Enkephalins are the most widely distributed opioid peptides in the brain, and they function primarily in regulation of the autonomic nervous system. Proenkephalin A is the precursor for the two enkephalins of primary importance: methionine–enkephalin and leucine–enkephalin.

Dynorphins are endogenous opioids produced from the precursor proenkephalin B that serve a function similar to that of the endorphins, producing behavioral effects and exhibiting a high analgesic potency.

 Các opioid nội sinh có ba họ liên quan đến các chất tự nhiên xảy ra trong CNS đại diện cho các phối tử tự nhiên cho thụ thể opioid (27-29). Có ba loại opioid nội sinh chủ yếu, mỗi loại có nguồn gốc từ các phân tử tiền thân:

Endorphins được đặt tên cho hoạt động morphin giống nội sinh của chúng. Các chất này được tạo ra ở vùng dưới đồi từ tiền thân proopiomelanocortin (POMC) và có các hoạt động đa dạng, bao gồm điều hoà nhiệt độ, thèm ăn, tâm trạng và hành vi (30).

Enkephalins là các peptide opioid phân bố rộng rãi nhất trong não, và chúng hoạt động chủ yếu trong điều hòa hệ thần kinh tự trị. Proenkephalin A là tiền thân của hai enkephalins có tầm quan trọng hàng đầu: methionine-enkephalin và leucine-enkephalin.

Dynorphins là các opioid nội sinh được sản xuất từ proenkephalin B tiền thân có chức năng tương tự như các endorphin, tạo ra các hiệu ứng hành vi và có hiệu lực giảm đau cao.

 The endogenous opioids play a significant role in the regulation of hypothalamic–pituitary function. Endorphins appear to inhibit GnRH release within the hypothalamus, resulting in inhibition of gonadotropin secretion (31). Ovarian sex steroids can increase the secretion of central endorphins, further depressing gonadotropin levels (32).

Endorphin levels vary significantly throughout the menstrual cycle, with peak levels in the luteal phase and a nadir during menses (33). This inherent variability, although helping to regulate gonadotropin levels, may contribute to cycle-specific symptoms experienced by ovulatory women. For example, the dysphoria experienced by some women in the premenstrual phase of the cycle may be related to a withdrawal of endogenous opiates (34).

 Các opioid nội sinh đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh chức năng tuyến yên dưới tuyến yên. Endorphins dường như ức chế sự phóng thích GnRH trong vùng dưới đồi, dẫn đến sự ức chế tiết gonadotropin (31). Các steroid tình dục ở buồng trứng có thể làm tăng tiết endorphins ở trung tâm, làm trầm trọng thêm mức gonadotropin (32).

Mức endorphin khác nhau đáng kể trong suốt chu kỳ kinh nguyệt, với mức đỉnh trong giai đoạn thể vàng và điểm thấp nhất trong suốt thời kỳ kinh nguyệt (33). Sự biến đổi vốn có này, mặc dù giúp điều chỉnh nồng độ gonadotropin, có thể góp phần vào các triệu chứng chu kỳ cụ thể mà phụ nữ trải qua. Ví dụ, chứng kinh hoàng của một số phụ nữ trong giai đoạn tiền kinh nguyệt của chu kỳ có thể liên quan đến việc thu hồi các chất thuốc phiện nội sinh (34).

  Pituitary Hormone Secretion  Bài tiết Hormon tuyến yên
  Anterior Pituitary  Thùy trước tuyến yên
 The anterior pituitary is responsible for the secretion of the major hormonereleasing factors—FSH, LH, TSH, and ACTH—as well as GH and prolactin. Each hormone is released by a specific pituitary cell type.  Các tuyến yên trước có chức năng tiết ra các yếu tố hormonereleasing chính – FSH, LH, TSH, và ACTH – cũng như GH và prolactin. Mỗi hoocmon được giải phóng bằng một loại tế bào tuyến yên.
  Gonadotropins  Gonadotropins
 The gonadotropins FSH and LH are produced by the anterior pituitary gonadotroph cells and are responsible for ovarian follicular stimulation. Structurally, there is great similarity between FSH and LH. They are both glycoproteins that share identical α subunits and differ only in the structure of their β subunits, which confer receptor specificity.

The synthesis of the β subunits is the rate-regulating step in gonadotropin biosynthesis (37). Thyroid-stimulating hormone and placental hCG also share identical α subunits with the gonadotropins.

There are several forms of each gonadotropin, which differ in carbohydrate content as a result of posttranslation modification. The degree of modification varies with steroid levels and is an important regulator of gonadotropin bioactivity.

Gonadotropins FSH và LH được sản sinh bởi các tế bào gonadotrophy tuyến yên trước và chịu trách nhiệm kích thích nang buồng trứng. Về mặt cấu trúc, có sự giống nhau tuyệt vời giữa FSH và LH . Chúng đều là các glycoprotein có cùng các tiểu đơn vị α và chỉ khác nhau trong cấu trúc của các tiểu đơn vị β của chúng, mang đặc hiệu thụ thể.

Sự tổng hợp các tiểu đơn vị β là bước điều chỉnh tỷ lệ trong tổng hợp sinh học gonadotropin (37). Hoocmon kích thích tuyến giáp(TSH) và nhau thai hCG cũng có chung tiểu đơn vị α với gonadotropins.

Có một vài hình thức của mỗi gonadotropin, khác nhau trong nội dung carbohydrate như là kết quả của việc sửa đổi sau chuyển đổi. Mức độ thay đổi khác nhau với mức steroid và là một chất điều tiết quan trọng trong hoạt tính sinh học của gonadotropin.

 Figure 7.6 The structural similarity between follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), and thyroid-stimulating hormone (TSH). The α subunits are identical, and the β subunits differ.  Hình 7.6 Sự tương đồng về cấu trúc giữa hoocmon kích thích nang trứng (FSH), hoocmon luteinizing (LH), và hormone kích thích tuyến giáp (TSH). Các tiểu đơn vị α là giống nhau, và các tiểu đơn vị β khác nhau.
  Prolactin
 Prolactin, a 198–amino acid polypeptide secreted by the anterior pituitary lactotroph, is the primary trophic factor responsible for the synthesis of milk by the breast (38). Several forms of this hormone, which are named according to their size and bioactivity, are normally secreted (39). Prolactin gene transcription is principally stimulated by estrogen; other hormones promoting transcription are TRH and a variety of growth factors.  Prolactin, một polypeptide 198-amino acid được tiết ra bởi lactotrophan tuyến yên trước, là nhân tố dinh dưỡng chính gây ra việc tổng hợp sữa của vú (38). Một số dạng của hoóc môn này, được đặt tên theo kích cỡ và hoạt tính sinh học, thường được tiết ra (39). Prolactin phiên mã gen được kích thích chủ yếu bởi estrogen; các hoóc môn khác thúc đẩy phiên mã là TRH và một loạt các yếu tố tăng trưởng.
 Prolactin secretion is under tonic inhibitory control by the hypothalamic secretion of dopamine (40). Therefore, disease states characterized by decreased dopamine secretion or any condition that interrupts transport of dopamine down the infundibular stalk to the pituitary gland will result in increased synthesis of prolactin.

In this respect, prolactin is unique in comparison with all other pituitary hormones: It is predominantly under tonic inhibition, and release of control produces an increase in secretion.

 Sự bài tiết prolactin dưới sự kiểm soát ức chế kích thích bằng sự tiết dopamine của hạ đồi (40). Do đó, các trạng thái bệnh có đặc điểm là tiết giảm dopamine hoặc bất kỳ tình trạng nào làm gián đoạn vận chuyển dopamine xuống phần thân của  tuyến yên sẽ dẫn đến sự tổng hợp tăng prolactin.

Về mặt này, prolactin là duy nhất so với tất cả các hoocmon tuyến yên khác: chủ yếu là do sự ức chế, và sự giải phóng kiểm soát sẽ làm tăng tiết.

 Clinically, increased prolactin levels are associated with amenorrhea and galactorrhea, and hyperprolactinemia should be suspected in any individual with symptoms of either of these conditions.

Hormones that may stimulate prolactin release include TRH, vasopressin, γ-aminobutyric acid (GABA), dopamine, β-endorphin, vasoactive intestinal peptide (VIP), epidermal growth factor, angiotensin II, and possibly GnRH (41–43). The relative contributions of these substances under normal conditions remain to be determined.

 Trên lâm sàng, nồng độ prolactin gia tăng có liên quan đến vô kinh và khối u, và tình trạng tăng tiểu cầu nên được nghi ngờ ở bất kỳ cá nhân nào có các triệu chứng của một trong hai điều kiện trên.

Hormon có thể kích thích sự phóng thích prolactin bao gồm TRH, vasopressin, γ-aminobutyric acid (GABA), dopamine, β-endorphin, vasoactive peptide đường ruột (VIP), yếu tố tăng trưởng biểu bì, angiotensin II, và có thể GnRH (41-43). Sự đóng góp tương đối của các chất này trong điều kiện bình thường vẫn được xác định.

  Thyroid-Stimulating Hormone, Adrenocorticotropic Hormone, and Growth Hormone
 The other hormones produced by the anterior pituitary are TSH, ACTH, and GH. Thyroid-stimulating hormone is secreted by the pituitary thyrotrophs in response to TRH.

As with GnRH, TRH is synthesized primarily in the arcuate nucleus of the hypothalamus and is secreted into the portal circulation for transport to the pituitary. In addition to stimulating TSH release, TRH is a major stimulus for the release of prolactin.

Thyroid-stimulating hormone stimulates release of T3 and T4 from the thyroid gland, which in turn has a negative feedback effect on pituitary TSH secretion. Abnormalities of thyroid secretion (both hyper- and hypothyroidism) are frequently associated with ovulatory dysfunction as a result of diverse actions on the hypothalamic– pituitary–ovarian axis (44).

 Các hormon khác được sản xuất bởi tuyến yên trước là TSH, ACTH và GH. Hoóc môn kích thích tuyến giáp được tiết ra bởi các thyrotrophs tuyến yên trong phản hồi với TRH.

Giống như GnRH, TRH được tổng hợp chủ yếu trong hạt nhân óc mạch của vùng dưới đồi và được tiết ra trong lưu thông cổng thông để vận chuyển đến tuyến yên. Ngoài kích thích phóng thích TSH, TRH là một kích thích lớn cho việc giải phóng prolactin.

Hoóc môn kích thích tuyến giáp kích thích sự phóng thích của T3 và T4 từ tuyến giáp, và do đó T3 T4 có phản ứng âm âm đối với tiết TSH tuyến yên. Các bất thường của sự tiết tuyến giáp (cả hyper và hypothyroidism) thường liên quan đến rối loạn chức năng rụng trứng như là kết quả của các hành động khác nhau trên trục dưới đồi hypothalamic-pituitary-buồng trứng (44).

 Adrenocorticotrophic hormone is secreted by the anterior pituitary in response to another hypothalamic-releasing factor, CRH, and stimulates the release of adrenal glucocorticoids.

Unlike the other anterior pituitary products, ACTH secretion has a diurnal variation with an early morning peak and a late evening nadir. As with the other pituitary hormones, ACTH secretion is negatively regulated by feedback from its primary end product, which in this case is cortisol.

 

 Hormon Adrenocorticotropic được tiết ra bởi pituitary trước để đáp ứng với một yếu tố giải phóng hypothalamic khác, CRH, và kích thích sự phóng thích glucocorticoid thượng thận.

Không giống như các sản phẩm tuyến yên trước, tiết ACTH có biến thể ban ngày với đỉnh cao vào buổi sáng sớm và thấp nhất vào tối muộn. Giống như các hoocmon tuyến yên khác, tiết ACTH được điều chỉnh tiêu cực bằng phản hồi từ sản phẩm cuối cùng của nó, trong trường hợp này là cortisol.

 

 The anterior pituitary hormone that is secreted in the greatest absolute amount is GH. It is secreted in response to the hypothalamic-releasing factor, GHRH, and by thyroid hormone and glucocorticoids.It also affects insulin regulation and acts anabolically. Growth hormone appears to have a role in the regulation of ovarian function, although the degree to which it serves this role in normal physiology is unclear (45).  Hoocmon tuyến yên trước được tiết ra với số lượng tuyệt đối lớn nhất là GH. Nó được tiết ra để đáp ứng với yếu tố giải phóng hypothalamic, GHRH, và bởi hormone tuyến giáp và glucocorticoids.Nó cũng ảnh hưởng đến việc điều chỉnh insulin và hoạt động anabolically. Hormon tăng trưởng dường như có vai trò trong việc điều chỉnh chức năng buồng trứng, mặc dù mức độ đóng vai trò này trong sinh lý bình thường không rõ ràng (45).
  Posterior Pituitary
  Structure and Function
 The posterior pituitary (neurohypophysis) is composed exclusively of neural tissue and is a direct extension of the hypothalamus. It lies directly adjacent to the adenohypophysis but is embryologically distinct, derived from an invagination of neuroectodermal tissue in the third ventricle.

Axons in the posterior pituitary originate from neurons with cell bodies in two distinct regions of the hypothalamus, the supraoptic and paraventricular nuclei, named for their anatomic relationship to the optic chiasm and the third ventricle.

Together these two nuclei compose the hypothalamic magnocellular system. These neurons can secrete their synthetic products directly from axonal boutons into the general circulation to act as hormones.

This is the mechanism of secretion of the hormones of the posterior pituitary, oxytocin and arginine vasopressin (AVP). Although this is the primary mode of release for these hormones, numerous other secondary pathways were identified, including secretion into the portal circulation, intrahypothalamic secretion, and secretion into other regions of the CNS (46).

 Thùy sau tuyến yên (neurophypophysis) gồm có các mô thần kinh và là một phần mở rộng trực tiếp của vùng dưới đồi (hypothalamus). Nó nằm trực tiếp liền kề với chứng tự phát, nhưng khác biệt về phôi thai, xuất phát từ sự xâm nhập của các mô neuroectodermal ở tâm thất trái thứ ba.

Axon trong tuyến yên sau có nguồn gốc từ các nơ-ron với các tế bào ở hai vùng riêng biệt của vùng dưới đồi, nhân trên cùng và siêu nang, được đặt tên cho mối quan hệ giải phẫu của họ với chiasm quang và tâm thất thứ ba.

Hai hạt nhân này tạo thành hệ thống thần kinh dưới đồi. Những nơ-ron này có thể tiết ra các sản phẩm tổng hợp của họ trực tiếp từ axeton bouton vào tuần hoàn chung để hoạt động như các hoocmon.

Đây là cơ chế bài tiết các hormon của tuyến yên sau, oxytocin và arginine vasopressin (AVP). Mặc dù đây là phương thức phóng thích chủ yếu cho các hoocmon, nhưng nhiều đường dẫn thứ phát khác đã được xác định, bao gồm tiết vào lưu thông cổng, tiết đại trực tràng, và tiết ra các vùng khác của hệ thần kinh trung ương (CNS 46).

 Figure 7.7 Oxytocin and arginine-vasopressin (AVP) are 9–amino acid peptides produced by the hypothalamus. They differ in only two amino acids.  Hình 7.7 Oxytocin và arginine-vasopressin (AVP) là các peptide 9-amino acid được sản sinh bởi vùng dưới đồi. Chúng chỉ khác nhau ở hai axit amin.
 In addition to the established functions of oxytocin and vasopressin, several other diverse roles were suggested in animal models. These functions include modulation of sexual activity and appetite, learning and memory consolidation, temperature regulation, and regulation of maternal behaviors (47).

In the human, these neuropeptides were linked to social attachment (48–50). Receptor variants for these two molecules were linked to the spectrum of autistic disorders, suggesting that proper function of these two neuropeptides with their receptors is required for positive group interactive behavior.

This relationship is strengthened by a strong association between altruistic behavior and the length of the AVP-1a receptor promoter region (51). It is both surprising and humbling that complex human behaviors may be partially explained by such a relatively simple neuropeptide system. Continuing investigation should help elucidate this physiology and potential therapeutic interventions.

 Ngoài các chức năng đã được thiết lập của oxytocin và vasopressin, một số vai trò đa dạng khác đã được đề xuất trong các mô hình động vật. Các chức năng này bao gồm điều chế hoạt động tình dục và sự thèm ăn, học tập và củng cố trí nhớ, điều chỉnh nhiệt độ và điều chỉnh hành vi của người mẹ (47).

Ở người, những chất neuropeptide này có liên quan đến sự gắn kết tổ chức (48-50). Các biến thể của thụ thể cho hai phân tử này liên quan đến các rối loạn tự kỷ, cho thấy rằng chức năng thích hợp của hai neuropeptides với thụ thể của chúng là cần thiết cho hành vi tương tác nhóm tích cực.

Mối quan hệ này được củng cố bởi mối liên quan chặt chẽ giữa thái độ vị tha và độ dài của khu vực thụ thể thụ thể AVP-1a (51). Cả đáng ngạc nhiên và khiêm tốn rằng các hành vi phức tạp của con người có thể được giải thích một phần bởi một hệ thống neuropeptide tương đối đơn giản như vậy. Việc điều tra tiếp tục sẽ giúp làm rõ được sinh lý học này và các can thiệp điều trị tiềm ẩn.

  Oxytocin

Oxytocin is a 9–amino acid peptide primarily produced by the paraventricular nucleus of the hypothalamus (Fig. 7.7). The primary function of this hormone in humans is the stimulation of two specific types of muscular contractions (Fig. 7.8). The first type, uterine muscular contraction, occurs during parturition. The second type of muscular contraction regulated by oxytocin is breast lactiferous duct myoepithelial contractions, which occur during the milk letdown reflex.

Oxytocin release may be stimulated by suckling, triggered by a signal from nipple stimulation transmitted via thoracic nerves to the spinal cord and then to the hypothalamus, where oxytocin is released in an episodic fashion (45).

Oxytocin release also may be triggered by olfactory, auditory, and visual clues, and it may play a role in the conditioned reflex in nursing animals. Stimulation of the cervix and vagina can cause significant release of oxytocin, which may trigger reflex ovulation (the Ferguson reflex) in some species.

  Oxytocin

Oxytocin là một axit amin 9-amino axit chủ yếu được sản sinh bởi hạt nhân nhĩ thất của vùng dưới đồi (Hình 7.7). Chức năng chính của hoocmon này ở người là kích thích hai loại co bóp cụ thể (Hình 7.8). Loại thứ nhất, sự co lại của cơ tử cung, xảy ra trong khi mổ.Loại thứ hai của sự co cơ bị quy định bởi oxytocin là các cơn co thắt mạch cơ của lactose lactiferous ở buồng trứng, xảy ra trong phản xạ giảm sữa.

Việc phóng Oxytocin có thể được kích thích bằng việc bú, được kích hoạt bởi một tín hiệu từ kích thích núm vú truyền qua dây thần kinh ngực tới tủy sống và sau đó đến vùng dưới đồi, nơi oxytocin được giải phóng theo thời gian (45).

Việc phóng Oxytocin cũng có thể được kích hoạt bằng các đầu mối khứu giác, thính giác và thị giác, và nó có thể đóng một vai trò quan trọng trong phản xạ có điều kiện trong động vật nuôi. Kích thích cổ tử cung và âm đạo có thể gây phóng thích đáng kể oxytocin, có thể gây ra phản ứng phản xạ (phản xạ của Ferguson) ở một số loài.

 Figure 7.8 Oxytocin stimulates muscular contractions of the uterus during parturition and the breast lactiferous duct during the milk letdown reflex. Arginine-vasopressin (AVP) regulates circulating blood volume, pressure, and osmolality.  Hình 7.8 Oxytocin kích thích sự co thắt cơ của tử cung trong khi sanh và ống lactic trong suốt phản xạ xuống sữa. Arginine-vasopressin (AVP) điều chỉnh lượng máu tuần hoàn, áp suất, và độ thẩm thấu.
 Figure 7.9 The menstrual cycle. The top panel shows the cyclic changes of follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), estradiol (E2), and progesterone (P) relative to the time of ovulation. The bottom panel correlates the ovarian cycle in the follicular and luteal phases and the endometrial cycle in the proliferative and secretory phases.  Hình 7.9 Chu kỳ kinh nguyệt. Bảng trên cho thấy sự thay đổi theo chu kỳ của hoocmon kích thích nang trứng (FSH), hormone lutein hoá (LH), estradiol (E2) và progesterone (P) so với thời điểm rụng trứng. Bảng dưới cùng tương quan với chu kỳ buồng trứng trong các giai đoạn nang trứng và hoàng thể và chu kỳ nội mạc tử cung trong giai đoạn sinh sôi và tiết ra.
  Arginine Vasopressin

Also known as antidiuretic hormone (ADH), AVP is the second major secretory product of the posterior pituitary (Fig. 7.7). It is synthesized primarily by neurons with cell bodies in the supraoptic nuclei (Fig. 7.8). Its major function is the regulation of circulating blood volume, pressure, and osmolality (52)

Specific receptors throughout the body can trigger the release of AVP. Osmoreceptors located in the hypothalamus sense changes in blood osmolality from a mean of 285 mOSM/kg.

Baroceptors sense changes in blood pressure caused by alterations in blood volume and are peripherally located in the walls of the left atrium, carotid sinus, and aortic arch (53). These receptors can respond to changes in blood volume of more than 10%. In response to decreases in blood pressure or volume, AVP is released and causes arteriolar vasoconstriction and renal freewater conservation. This in turn leads to a decrease in blood osmolality and an increase in blood pressure. Activation of the renal renin–angiotensin system can also activate AVP release.

  Arginine Vasopressin

Còn được gọi là hoocmon chống nôn (ADH), AVP là sản phẩm tiết ra lớn thứ hai của tuyến yên sau (Hình 7.7). Nó được tổng hợp chủ yếu bởi các nơ-ron với các tế bào trong nhân tử tử cung (Hình 7.8). Chức năng chính của nó là điều chỉnh lượng máu tuần hoàn, áp lực, và độ thẩm thấu (52)

Các thụ thể cụ thể trong cơ thể có thể kích hoạt sự phát hành của AVP. Các thụ cảm thụ thể nằm ở vùng dưới đồi có ý nghĩa thay đổi về độ thẩm thấu máu từ 285 mOSM / kg.

Baroreceptors cảm thấy sự thay đổi huyết áp do sự thay đổi thể tích máu và nằm ở ngoại biên trong các bức tường của tâm nhĩ trái, xoang động mạch và buồng động mạch chủ (53).Những thụ thể này có thể đáp ứng với sự thay đổi về lượng máu hơn 10%. Để đáp ứng với giảm huyết áp hoặc thể tích, AVP được giải phóng và gây ra sự co mạch và động mạch thận và thận.Điều này dẫn đến sự giảm huyết áp và tăng huyết áp. Kích hoạt hệ renin-angiotensin cũng có thể kích hoạt sự phóng thích AVP.

  Menstrual Cycle Physiology   Menstrual Cycle Physiology
 In the normal menstrual cycle, orderly cyclic hormone production and parallel proliferation of the uterine lining prepare for implantation of the embryo. Disorders of the menstrual cycle and, likewise, disorders of menstrual physiology, may lead to various pathologic states, including infertility, recurrent miscarriage, and malignancy.  Trong chu kỳ kinh nguyệt bình thường, sản sinh hoocmon theo chu kỳ có trật tự và sự phát triển song song của lớp tử cung chuẩn bị cho việc cấy phôi. Rối loạn chu kỳ kinh nguyệt và, cũng như rối loạn sinh lý kéo dài, có thể dẫn đến các trạng thái bệnh lý khác nhau, bao gồm vô sinh, sảy thai tái phát và chứng ác tính.
  Normal Menstrual Cycle   Normal Menstrual Cycle
 The normal human menstrual cycle can be divided into two segments: the ovarian cycle and the uterine cycle, based on the organ under examination. The ovarian cycle may be further divided into follicular and luteal phases, whereas the uterine cycle is divided into corresponding proliferative and secretory phases (Fig. 7.9). The phases of the ovarian cycle are characterized as follows:

Follicular phase—hormonal feedback promotes the orderly development of a single dominant follicle, which should be mature at midcycle and prepared for ovulation. The average length of the human follicular phase ranges from 10 to 14 days, and variability in this length is responsible for most variations in total cycle length.

Luteal phase—the time from ovulation to the onset of menses has an average length of 14 days.

 Chu kỳ kinh nguyệt bình thường của con người có thể được chia thành hai phần: chu kỳ buồng trứng và chu kỳ tử cung, dựa trên cơ quan đang kiểm tra. Chu kỳ buồng trứng có thể được chia thành các giai đoạn nang trứng và hoàng thể, trong khi chu kỳ tử cung được chia thành các giai đoạn sinh sôi và tiết ra tương ứng (Hình 7.9). Các giai đoạn của chu kỳ buồng trứng được mô tả như sau:

Phản ứng hoocmon giai đoạn nang giúp thúc đẩy sự phát triển có trật tự của một nang trội duy nhất, cần được hoàn thiện vào giữa chu kỳ và chuẩn bị cho rụng trứng. Chiều dài trung bình của giai đoạn nang của con người dao động từ 10 đến 14 ngày, và độ biến thiên trong chiều dài này là nguyên nhân của hầu hết các biến thể trong tổng chu kỳ.

Giai đoạn hoàng thể – thời gian rụng trứng đến khi bắt đầu kinh nguyệt có chiều dài trung bình 14 ngày.

 A normal menstrual cycle lasts from 21 to 35 days, with 2 to 6 days of flow and an average blood loss of 20 to 60 mL. However, studies of large numbers of women with normal menstrual cycles showed that only approximately two-thirds of adult women have cycles lasting 21 to 35 days (54). The extremes of reproductive life (after menarche and perimenopause) are characterized by a higher percentage of anovulatory or irregularly timed cycles (55,56).  Chu kỳ kinh nguyệt bình thường kéo dài từ 21 đến 35 ngày, với từ 2 đến 6 ngày và lượng máu mất trung bình từ 20 đến 60 mL. Tuy nhiên, các nghiên cứu với số lượng lớn phụ nữ có chu kỳ kinh nguyệt bình thường chỉ ra rằng khoảng 2/3 phụ nữ trưởng thành có chu kỳ kéo dài từ 21 đến 35 ngày (54). Các cực đoan của cuộc sống sinh sản (sau khi kinh nguyệt và tiền mãn kinh) được đặc trưng bởi một tỷ lệ cao hơn của chu kỳ thời gian không thích nghi hoặc không đều thời gian (55,56).
  Hormonal Variations

The relative pattern of ovarian, uterine, and hormonal variation along the normal menstrual cycle is shown in Fig. 7.9.

At the beginning of each monthly menstrual cycle, levels of gonadal steroids are low and have been decreasing since the end of the luteal phase of the previous cycle.

With the demise of the corpus luteum, FSH levels begin to rise, and a cohort of growing follicles is recruited. These follicles each secrete increasing levels of estrogen as they grow in the follicular phase. The increase in estrogen, in turn, is the stimulus for uterine endometrial proliferation.

Rising estrogen levels provide negative feedback on pituitary FSH secretion, which begins to wane by the midpoint of the follicular phase. In addition, the growing follicles produce inhibin-B, which suppresses FSH secretion by the pituitary. Conversely, LH initially decreases in response to rising estradiol levels, but late in the follicular phase the LH level is increased dramatically (biphasic response).

At the end of the follicular phase (just before ovulation), FSH-induced LH receptors are present on granulosa cells and, with LH stimulation, modulate the secretion of progesterone.

After a sufficient degree of estrogenic stimulation, the pituitary LH surge is triggered, which is the proximate cause of ovulation that occurs 24 to 36 hours later. Ovulation heralds the transition to the luteal–secretory phase.

The estrogen level decreases through the early luteal phase from just before ovulation until the midluteal phase, when it begins to rise again as a result of corpus luteum secretion. Similarly, inhibin-A is secreted by the corpus luteum.

Progesterone levels rise precipitously after ovulation and can be used as a presumptive sign that ovulation has occurred.

Progesterone, estrogen, and inhibin-A act centrally to suppress gonadotropin secretion and new follicular growth. These hormones remain elevated through the lifespan of the corpus luteum and then wane with its demise, thereby setting the stage for the next cycle.

  Hormonal Variations

Các mô hình tương đối của biến thể buồng trứng, tử cung, và hóc môn dọc theo chu kỳ kinh nguyệt bình thường được thể hiện trong hình 7.9.

Vào đầu mỗi chu kỳ kinh nguyệt hàng tháng, nồng độ steroid và giảm dần kể từ khi kết thúc giai đoạn thể vàng của chu kỳ trước đó.

Với sự suy đồi của thể vàng, mức độ FSH bắt đầu tăng lên, và một nhóm nhiều nang trứng phát triển được tuyển dụng. Những nang trứng này sẽ giúp tiết ra lượng estrogen tăng lên khi chúng phát triển trong giai đoạn nang trứng. Sự gia tăng estrogen lại là kích thích cho sự gia tăng nội mạc tử cung.

Nồng độ estrogen tăng cao cung cấp phản hồi tiêu cực về tiết FSH tuyến yên, bắt đầu suy nhược do giữa giai đoạn nang trứng. Ngoài ra, các nang trứng đang phát triển sản sinh ra inhibin-B, làm ức chế FSH tiết ra bởi tuyến yên. Ngược lại, LH ban đầu giảm khi đáp ứng với nồng độ estradiol tăng lên, nhưng cuối giai đoạn nang thì mức LH tăng lên đáng kể (phản ứng hai pha).

Vào cuối giai đoạn nang trứng (ngay trước khi rụng trứng), thụ thể LH gây ra FSH có mặt trên tế bào hạt và kích thích LH, điều chỉnh sự tiết progesterone.

Sau khi kích thích bằng estrogen đủ, việc tăng LH tuyến yên sẽ được kích hoạt, đây là nguyên nhân chính gây rụng trứng xảy ra 24 đến 36 giờ sau đó. Sự rụng trứng báo hiệu quá trình chuyển đổi sang giai đoạn tiết đại tinh thể.

Mức độ estrogen giảm dần qua giai đoạn hoàng thể sớm ngay từ trước khi rụng trứng cho đến giai đoạn trung bình, khi nó bắt đầu tăng trở lại do sự tiết ra của đại thể. Tương tự, inhibin-A được tiết ra bởi thể vàng.

Nồng độ Progesterone tăng nhanh sau khi rụng trứng và có thể được sử dụng như một dấu hiệu cho thấy có sự rụng trứng.

Progesterone, estrogen, và inhibin-A tập trung để kiềm chế tiết gonadotropin và tăng trưởng nang trứng mới. Những hoocmon này vẫn tăng lên qua tuổi thọ của thể vàng và sau đó suy nhược với sự sụp đổ của nó, do đó sẽ tạo ra giai đoạn cho chu kỳ kế tiếp.

  Uterus

Cyclic Changes of the Endometrium

In 1950, Noyes, Hertig, and Rock described the cyclic histologic changes in the adult human endometrium (57) (Fig. 7.10). These changes proceed in an orderly fashion in response to cyclic hormonal production by the ovaries (Fig. 7.9). Histologic cycling of the endometrium can best be viewed in two parts: the endometrial glands and the surrounding stroma.

The superficial two-thirds of the endometrium is the zone that proliferates and is ultimately shed with each cycle if pregnancy does not occur. This cycling portion of the endometrium is known as the decidua functionalis and is composed of a deeply situated intermediate zone (stratum spongiosum) and a superficial compact zone (stratum compactum). The decidua basalis is the deepest region of the endometrium. It does not undergo significant monthly proliferation but, instead, is the source of endometrial regeneration after each menses (58).

  Uterus

Cyclic Changes of the Endometrium

Năm 1950, Noyes, Hertig, và Rock mô tả các thay đổi mô học tuần hoàn trong nội mạc tử cung người lớn (57) (Hình 7.10). Những thay đổi này tiến hành một cách có trật tự để đáp ứng với sản sinh hoóc môn tuần hoàn bởi buồng trứng (Hình 7.9). Đi xe mô học về nội mạc tử cung tốt nhất có thể được xem xét theo hai phần: tuyến nội mạc tử cung và vùng đáy xung quanh.

Hai phần ba của nội mạc tử cung bề mặt là vùng sinh sôi nẩy nở và cuối cùng rụng trứng với mỗi chu kỳ nếu sự thụ thai không xảy ra. Phần chu kỳ của nội mạc tử cung được biết đến như là decidua functionalis và bao gồm một khu vực trung gian nằm sâu (tầng spongiosum) và một khu vực nhỏ gọn bề mặt (tầng compactum). Các decidua basalis là vùng sâu nhất của nội mạc tử cung. Nó không trải qua sự gia tăng đáng kể hàng tháng, nhưng thay vào đó, nó là nguồn tái tạo nội mạc tử cung sau mỗi chu kỳ kinh nguyệt (58).

 The existence of endometrial stem cells was assumed but difficult to document. Researchers found a small population of human epithelial and stromal cells that possess clonogenicity, suggesting that they represent the putative endometrial stem cells (59).

Further evidence of the existence of such cells, and their source, was provided by another study that showed endometrial glandular epithelial cells obtained from endometrial biopsies of women undergoing bone marrow transplants, express the HLA type of the donor bone marrow (60).

This finding suggests that endometrial stem cells exist, and that they reside in bone marrow and migrate to the basalis of the endometrium. Furthermore, the timing of the appearance of these cells following the transplant was as long as several years.

This fact may prove to be of clinical importance in patients with Asherman syndrome who experienced a loss of functional endometrium; repair of the uterine anatomy may eventually result in a functioning endometrial cavity.

 Sự tồn tại của tế bào gốc nội mạc tử cung được giả định nhưng rất khó để ghi nhận. Các nhà nghiên cứu đã tìm thấy một lượng nhỏ các tế bào biểu mô và hạch của con người có khả năng sinh mã, cho thấy chúng đại diện cho các tế bào gốc nội mạc tử cung giả tạo (59).

Các bằng chứng khác về sự tồn tại của các tế bào như vậy, và nguồn của chúng, được cung cấp bởi một nghiên cứu khác cho thấy các tế bào biểu mô tuyến nội mạc tử cung thu được từ sinh thiết nội mạc tử cung của những phụ nữ được cấy ghép tủy xương, thể hiện loại HLA của tủy viện hiến tặng (60).

Phát hiện này cho thấy tế bào gốc nội mạc tử cung tồn tại, và chúng nằm trong tủy xương và di chuyển đến cơ sở của nội mạc tử cung. Hơn nữa, thời gian của sự xuất hiện của những tế bào này sau khi cấy ghép được miễn là vài năm.

Thực tế này có thể có ý nghĩa lâm sàng ở những bệnh nhân có hội chứng Asherman, những người bị mất nội mạc tử cung chức năng; sửa chữa các giải phẫu tử cung cuối cùng có thể dẫn đến một khoang nội mạc tử cung hoạt động.

Proliferative Phase

By convention, the first day of vaginal bleeding is called day 1 of the menstrual cycle. After menses, the decidua basalis is composed of primordial glands and dense scant stroma in its location adjacent to the myometrium.

The proliferative phase is characterized by progressive mitotic growth of the decidua functionalis in preparation for implantation of the embryo in response to rising circulating levels of estrogen (61).

Histologically, these proliferating glands have multiple mitotic cells, and their organization changes from a low columnar pattern in the early proliferative period to a pseudostratified pattern before ovulation. Throughout this time, the stroma is a dense compact layer, and vascular structures are infrequently seen.

Proliferative Phase

Theo quy ước, ngày đầu tiên của chảy máu âm đạo được gọi là ngày 1 của chu kỳ kinh nguyệt. Sau khi kinh nguyệt, decidua basalis bao gồm các tuyến nguyên thủy và đốm dày đặc ở vị trí gần myometrium.

Giai đoạn sinh sôi nẩy nở được đặc trưng bởi sự phát triển phân bào tiến triển của decidua functionalis để chuẩn bị cho việc cấy phôi để đáp ứng với sự gia tăng nồng độ estrogen (61).

Về mặt mô học, những tuyến proliferating này có nhiều tế bào phân bào và tổ chức của họ thay đổi từ mô hình cột thấp trong giai đoạn sớm sinh sôi nẩy nở thành mô hình giả mạo trước khi rụng trứng. Trong suốt thời gian này, stroma là một lớp dày đặc dày đặc, và cấu trúc mạch máu thường thấy.

  Secretory Phase

In the typical 28-day cycle, ovulation occurs on cycle day 14. Within 48 to 72 hours following ovulation, the onset of progesterone secretion produces a shift in histologic appearance of the endometrium to the secretory phase, so named for the clear presence of eosinophilic protein-rich secretory products in the glandular lumen

  Secretory Phase

Trong chu kỳ 28 ngày điển hình, sự rụng trứng xảy ra vào ngày chu kỳ 14. Trong vòng 48 đến 72 giờ sau khi rụng trứng, sự xuất hiện progesterone tạo ra sự thay đổi mô hình mô học của nội mạc tử cung đến giai đoạn tiết, do đó được đặt tên theo sự hiện diện rõ ràng của bạch cầu eosin các sản phẩm giàu chất đạm trong lumen